Klinikum

A humán immunrendszer rendszerelvű megközelítése

2020. SZEPTEMBER 28.

Edward Jenner, Louis Pasteur és a humán immunológia első aranykora után reális esély van arra, hogy hamarosan bekövetkezik a második aranykor, és a rendszerimmunológia révén alapvető új ismereteket szerzünk az ember biológiájáról.

Bár az állatmodellek használatával óriási eredményeket ért el az immunológia és az orvostudomány, a rendszerimmunológia elmúlt évtizedbeli fejlődése révén túlléphetünk az állatmodellek korlátain, és direkt, reprodukálható módon tanulmányozhatjuk a humán immunrendszert, írják Bali Pulendran és Mark M. Davis, a Stanford Egyetem immunológusai. A Science-ben megjelent összefoglaló szerint az új paradigma, azaz a rendszerimmunológia – a nagy áteresztőképességű és egyetlen sejt vizsgálatát is lehetővé tevő omikák, az epigenetikai modifikáció (kromatin-hozzáférhetőség) mérésére alkalmas ATAC-szekvenálás és a mesterséges intelligencia alkalmazása – felgyorsítja a vakcinák, valamint az autoimmun betegségek és tumorok elleni terapeutikumok fejlesztését.

A szerzők hangsúlyozzák: a biológia egyéb területeihez hasonlóan, az immunológia is sokat köszönhet az állatoknak, az állatmodellek használatának. A modern immunológia alapító paradigmáját, a klonális szelekció elméletét patkánykísérletekben igazolták, a thymus-ban születő T-limfocitákat egerekben fedezték fel, a T- és B-limfocitáknak az adaptív immunrendszer szervezésében betöltött szerepét csirkékben tanulmányozták, a veleszületett immunrendszer pathogén-érzékelő Toll-like receptorait egerekben és gyümölcslegyekben ismerték fel, az immunválasz központi irányítóinak, a dendritikus sejteknek a működését egerekben írták le. Mindazonáltal, érdemes az immunológia atyjainak tartott Edward Jenner és Louis Pasteur embereken végzett kísérleteire is emlékezni, még akkor is, ha a himlő és a veszettség elleni védőoltással kapcsolatos vizsgálataik ma nem kapnának etikai engedélyt.

A genetikai változatosságot és a környezettel való kapcsolatot negligáló, beltenyésztett és steril bélrendszerű egerekkel végzett kísérletek számos sikeres humán terápia kifejlesztéséhez is hozzájárultak (pl. anti-tumornekrózisfaktor terápia reumatoid artritiszben, immunterápia metasztatikus melanómában), azonban napjainkban egyre több kudarccal szembesülünk az állatkísérletes eredmények humán gyógyászatba való átfordítása során. Nevezetes kudarc volt a főemlősökben vizsgált anti-CD28 antitest theralizumab emberekben való alkalmazása (mind a hat önkéntes kórházi ápolásra szorult, négyen több szervet érintő diszfunkció miatt) vagy a HIV-fertőzés arányának növekedése egy szintén főemlősökben kikísérletezett, adenovírus-vektort alkalmazó HIV-ellenes vakcina alkalmazását követően.

Az állatmodellek kudarcai után a rendszerimmunológia a humán modell alkalmazásának alapvető fontosságát hangsúlyozza: a rendszerbiológia a nagymennyiségben rendelkezésre álló fenotípusos adatok felhasználásával együtt lehetővé teszi az emberi immunrendszert alkotó molekuláris hálózatok feltérképezését. A rendszerimmunológia azért alkalmas kiemelten arra, hogy alapvető új ismereteket szerezzen az ember biológiájával kapcsolatban, mert az immunrendszer sejtvonalait egyszerű vérvétellel rutinszerűen vizsgálják szinte valamennyi embernél, és a sejtvonalak transzkriptomikával, proteomikával, metabolomikával, sejttömeg-citometriával, kromatin-hozzáférhetőségi vizsgálattal nyert adatai korábban elképzelhetetlen mennyiségű információt nyújtanak azzal kapcsolatban, hogy hogyan reagál a humán immunrendszer a vakcinációra, a fertőzésekre, a rákra vagy az autoimmun betegségek során. A nagy áteresztőképességű módszerek a sejteken kívül az antigénspecifikus antitestek funkcionális sajátosságainak tanulmányozását is lehetővé teszik. A vérminták vizsgálatán kívül ráadásul viszonylag könnyen megvalósítható a nyirokcsomókból, a csontvelőből és a májból történő mintavétel is, ami szintén előrejelzi a rendszerimmunológia sikerességét.


A humán immunrendszer vakcinációra adott válasza

Az oltóanyaggyártók évtizedeken keresztül csak egyetlen változó, az antigénspecifikus antitestválasz mérésével igyekeztek igazolni a vakcinák hatásosságát, így azonban számos egyéb molekuláris és sejtes pathogénellenes immunológiai mechanizmust figyelmen kívül hagytak. A rendszervakcinológia a nagy áteresztőképességű módszerek és a számítógépes megoldások használatával lehetővé teszi a vakcináció teljes molekuláris lenyomatának azonosítását. E módszer előnyeit jól példázza a sárgaláz elleni YF-17D oltás kiemelkedő sikere: a 99%-os hatékonyságú, gyengített élő kórokozót tartalmazó vakcinát már több mint 600 millió ember kapta meg; egyetlen oltás robusztus antigénspecifikus citotoxikus T-sejtválaszt és neutralizáló antitestek termelődését eredményezi. A beoltottak perifériás véréből származó mononukleáris sejtek génexpressziós mintázatának feltárása kimutatta, hogy ebben nagy szerepe van az I-es típusú interferon-útvonal aktiválódásának. Számos kutatócsoport vizsgálja a többi oltás előtti és utáni transzkripciós profilok közötti különbséget, így egyre többet tudunk arról, hogyan lehet előrejelezni az egy-egy oltásra adott egyedi válaszkészséget. Mindazonáltal az is kiderült, hogy az oltásokra adott válasz egyedi különbségei hátterében csak 30%-ban fedezhető fel a gének szerepe. Metabolomikai vizsgálatokkal pedig azt tárják fel, milyen metabolikus jellegzetességekkel jár az oltással szerzett immunitás.

A sejtes és humorális elemeket egyaránt felsorakoztató immunválasz (pl. polifunkcionális citokinek termelődése) összetettsége maláriafertőzés esetén is bebizonyosodott, azonban ma még a legtöbb klinikai vizsgálatot nem úgy tervezik, hogy adatai alkalmasak legyenek a komplex immunválasz retrospektív elemzésére. Mindezt a COVID-19 elleni vakcinafejlesztés hozta a figyelem előterébe, hiszen jelenleg több mint 160 féle COVID-19-ellenes oltóanyaggal kísérleteznek. Ha a vizsgálatokban a mintagyűjtések időzítését úgy terveznék, hogy az lehetővé tenné a rendszerelvű immunprofilírozást, ez biztosíthatná a hatékonyság korai előrejelzését, illetve a hatékonyságot biztosító mechanizmusok feltárását.

Az influenzavakcináció következményeinek rendszerbiológiai vizsgálata tárta fel, hogy milyen óriási mértékben befolyásolja a bélmikrobiom a vakcináció hatékonyságát, és az is kiderült, hogy az előzetes széles spektrumú antibiotikum-kezelés rontja az oltásra adott adaptív immunválaszt, gyulladásos irányba tolja el a génexpressziós profilt és a szekunder epesavak szérumkoncentrációjának három nagyságrendnyi csökkentésével felborítja a metabolikus profilt.


A humán immunrendszer direkt vizsgálata infekciók esetén

2016-ban közel 7 millióan haltak meg fertőzések következtében (alsó légúti fertőzések, hasmenés, TBC, HIV), és ezek felelősek a legtöbb egészségkárosodással korrigált életévért (disability-adjusted life years, DALY), az összes DALY 12%-áért. Rendszerimmunológiai vizsgálatok (FRESH study) révén többek között kiderült, hogy a HIV-fertőzés kockázata összefügg a cervicovaginalis mikrobiom összetételével és diverzitásával, kimutatták, hogy aktív TBC jelentős mértékben heterogén kórkép, és a tünetmentes TBC-fertőzöttek vizsgálatával bebizonyosodott, hogy a fertőzött és az immunis állapotok egy kontinuum mentén helyezkednek el. A vér transzkriptomikai elemzése az aktív TBC kiváló diagnosztkai eszközének bizonyult. A HIV-fertőzöttek immunválaszának analízise a vakcinációs antigéndizájn-stratégiákat segíti nagymértékben.


A humán immunrendszer direkt vizsgálata autoimmun betegségekben

A nukleotidpolimorfizmusok kutatása révén kiderült, hogy az autoimmun betegségek kialakulásában nagyon kis hatáserősséggel nagyon sok genetikai lokusz közreműködik, és itt is kiderült, hogy egy-egy kórkép molekuláris heterogenitása – pl. SLE esetén – milyen óriási. E betegségek kezelését forradalmasította a biologikumok rendszerimmunológiának köszönhető bevezetése.
Kb. 80 különféle autoimmun betegséget tartunk számon, ezek a lakosság 5-9%-át érintik. A rendszerimmunológia révén feltárható a genom és a környezet közötti, az immuntolerancia elvesztését eredményező dinamikus kölcsönhatás (az állatmodellek különösen ezen a területen vallottak kudarcot). Ilyen vizsgálat pl. a TEDDY study, amit az 1-es típusú diabétesz környezeti determinánsainak felderítésére terveztek (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young). A prospektív vizsgálatban születésüktől kezdve 15 évig negyedévente vizsgálják 9.000 gyermek vér- és székletmintáit, gyűjtik klinikai, valamint táplálkozási és egyéb életmód-adatait, rögzítik családtörténetét, stresszforrásait.
A közelmúltban a rendszerimmunológiát az allergiák és az asztma, valamint a transzplantáció kutatásában is használni kezdték.

A humán immunrendszer direkt vizsgálata tumorok esetén

Az immunellenőrzőpont-gátlók kifejlesztése ezt a terápiás területet is forradalmasította, még akkor is, ha használatukkal csak a betegek egy kis százaléka ér el tartós klinikai eredményt. A rendszerimmunológia segíthet a reszponderek megtalálásában (a legjobb előrejelző a bélmikrobiom összetétele).

Végezetül a szerzők kifejtik: mivel a rendszerelvű megközelítést nem hipotézisek vezérlik, a rendszerimmunológiának a tudományos módszer mibenlétével kapcsolatos filozófiai vitákhoz is van hozzáfűzni valója. Az előzetes hipotézist nélkülöző megfigyelés tudományos hasznosságát már Darwin evolúciós elméletének sikere is alátámasztja, és ehhez hasonlóan a rendszerelvű megközelítés sem egy hipotézis bizonyítását (vagy elvetését) segíti, hanem magát a hipotézisalkotást.


Szemlézte:
Kovács Bence dr.

Eredeti közlemény:
Pulendran, Bali, and Mark M. Davis. "The science and medicine of human immunology." Science 369.6511 (2020).

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A rovat további cikkei

Klinikum

Az inzulinrezisztencia gyógyszeres kezelése

Az inzulinrezisztencia több betegség, szindróma pathogenezisében részt vesz, ezek közül a legfontosabb a metabolikus szindróma, a 2-es típusú cukorbetegség, a polycystás ovarium szindróma

Klinikum

A bél-agy-tengely újabb összefüggései

Gyulladásos bélbetegség esetén több mint duplájára nő a demencia kockázata; IBD-ben szenvedőknél 7 évvel korábban kezdődik az elbutulás.

Klinikum

A poszt-akut Covid-19-beteg ellátása a háziorvosi praxisban

A Covid-19-betegek 10%-a tapasztal elhúzódó gyógyulást. Holisztikus támogatással, pihenéssel, tüneti kezeléssel és az aktivitás fokozatos növelésével legtöbbjük spontán, bár lassan gyógyul. Az új, perzisztens vagy progresszív respiratorikus, kardiális vagy neurológiai tünetek specialista bevonását igényelhetik.

Klinikum

A hyperuricaemia diétás vonatkozásai

MEZEI Zsuzsanna

A húgysav keletkezésének vannak endogen (purinszintézis, sejtpusztulás) és exogen (táplálkozás) forrásai. A kezelésnek tehát ennek megfelelően kell, hogy legyen nem csak endogen, hanem exogen útja is, ami magát a táplálkozást (és a helyes életvitelt is) foglalja magába.

Klinikum

A Janus-kináz-gátlás alapjai – mi történik a sejten belül? - A Figyelő 2017;1

POLGÁR Anna

A rheumatoid arthritis (RA) patomechanizmusának ismert résztvevői az aktivált T-sejtek által stimulált B-sejtek és a monocyta-macrophag rendszer sejtjei, amelyek jelentős mennyiségű gyulladásos citokint termelnek. A citokinek hatásukat a különböző sejteken megjelenő receptorok közvetítésével fejtik ki.

Kapcsolódó anyagok

COVID-19

A SARS-CoV-2-re adott antitest válasz COVID-19 betegekben

A SARS-CoV-2 vírus fertőzés kapcsán még nem ismerjük pontosan a szervezet antitest válaszát, illetve az antitestek kimutatásának klinikai értékét sem tudjuk még felmérni.

COVID-19

COVID-19: gasztrointesztinális tünetek

A szerzők szerkesztőségi levél formájában hívják fel a figyelmet arra, hogy a 2019 decembere óta világjárvánnyá lett coronavírus betegség 2019 (COVID-19) okozója, az új coronavirus (SARS-CoV-2) az ismert légzőszervi panaszok mellett gasztrointesztinális tüneteket is okozhat. Enyhe tünetekről van szó: émelygés, hányinger, nem súlyos hasmenés, melyeknek összefüggését a járvánnyal gyakran nem ismerik fel, jóllehet egyértelműen kimutatható a SARS-CoV-jelenléte a tápcsatornából vett biopsziás anyagban éppúgy, mint a székletben. Az emésztőszervi tünetek megelőzhetik a légúti tüneteket. A kezdeti tünetek felismerése nagy jelentőségű, mert lehetővé teszi a fertőzés korai diagnózisát és a beteg izolálását, még a léguti tünetek megjelenése előtt. Jelenleg nem tisztázott fontos szempont a fertőzőképesség megállapítása a gasztrointesztinális COVID-19 eseteiben.

Hírvilág

Valóban „egészségesebb” a patikai só? - Tények, tévhitek és ellentmondások a nátrium-kloriddal kapcsolatban

TAKÁCS Gábor, FITTLER András, BOTZ Lajos

Több mint egy éve indították útjára az interneten és különböző fórumokon azt a figyelmeztető hírt, hogy az étkezésre szánt konyhasó kálium-kloriddal kevert, dúsított, sőt akár 100%-ban csak azt tartalmazza. A hírközlő(k) és/vagy annak terjesztői még azt is kihangsúlyozták, összeesküvés elméletekhez illően, hogy ennek következtében a magyar lakosság tudtán és akaratán kívül nátriumszegény diétára van „fogva”. Még azt is megkockáztatták, hogy szerintük egy gyalázatos biológiai népirtásról van szó, hiszen csökken az „egészséges NaCl” bevitel és nő a szervezet számára igen „ártalmas KCl” fogyasztása. Ezáltal -írták embertársaik megsegítésére- számtalan betegségnek lehetünk áldozatai, sőt a krónikus bajainkból éppen ezért nem tudunk meggyógyulni (nemzőképtelenség, allergia, vesebetegség, magas vérnyomás).

Agykutatás

A szerotonin nem csak neurotranszmitter

A szerotonin nemcsak ingerületátvivőként működik, hanem a génexpresszió szabályozásában is részt vesz. E felfedezés következtében jobban megérthetjük a normál agyfejlődést, a pszichiátriai és neurodegeneratív betegségeket, és új terápiás módszereket fejleszthetünk ki.

Hírvilág

A H1N1 elleni védőoltás halálos, az idegeket érintő betegséghez vezethet - egy vezető neurológus szerint

Az információ Nagy-Britanniában egy bizalmas levélben jutott el a vezető neurológusokhoz, akik értetlenkedve fogadták a hírt, hiszen már emberek millióinak, köztük gyermekeknek is megkezdődött az oltása.