Terápiás területek

Immunonkológia

Ideggyógyászati Szemle

2020. SZEPTEMBER 30.

Az inváziós spektrum prognosztikai jelentôsége glioblastomában

SZIVÓS László, VIRGA József, HORTOBÁGYI Tibor, ZAHUCZKY Gábor, URAY Iván, JENEI Adrienn, BOGNÁR László, ÁRKOSY Péter, KLEKNER Álmos

A glioblastoma a leggyakoribb központi idegrendszeri rosszindulatú daganat; sebészi kezelése a da­ganatok invazív jellegénél fogva nem lehetséges, onko­te­rá­piája pedig csupán szerény eredményeket hoz – a bete­gek átlagos teljes túlélése (OS) 16–24 hónap. A betegek egy része alig reagál az alkalmazott kezelésre; a klinikumban jelenleg nincs olyan prognosztikai vagy prediktív marker, ami segítené a betegek túlélésében tapasztalható jelentôs szórás érdemi feltérképezését és a kezelési algoritmus optimalizálását. Jelen kutatásban az invázióban sze­re­pet játszó extracelluláris mátrix (ECM-) molekulák expresszió­jának prognosztikai jelentôségét kívántuk meghatározni. Eltérô prognózisú betegcsoportokat létrehozva (A csoport OS < 16 hónap, B csoport OS > 16 hó­nap) vizsgáltuk meg glioblastomás betegek gyors­fa­gyasz­tott tu­mor­mintáiban a szakirodalom által jelenleg elismert mar­kerek (IDH1 mutációs és MGMT metilációs státusz) je­len­lé­tét, továbbá 46 inváziós ECM-molekula mRNS-szintjét. A DE KK Idegsebészeti Klinikán operált és az Onkológiai Klinikán utókezelt betegek klinikai adatai nem mutattak jelentôs különbségeket a túlélési adatokat (progressziómentes és teljes túlélés) és a reoperációs arányt leszámítva. Minden minta IDH vad típusú volt. Je­len­tôs különbség volt a jobb és a rosszabb túlélésû be­­te­gek kö­zött az MGMT promoter hipermetiláció arányá­ban (28,6% vs. 68,8%). Az inváziós ECM-molekulák expressziós mintá­zata, az inváziós spektrum szintén jelentôs különbséget mutatott; szignifikáns különbség mutatkozott az integrin β2, kadhe­rin-12, FLT4/VEGFR-3, verzikán molekulák expressziójá­ban. Az inváziós spektrum megbízhatóságát statisztikai osz­tályozóval tesztelve a módszer a minták 83,3%-át sorolta a megfelelô prognosztikai csoportba (PPÉ: 0,93). A különbözô túlélésû betegcsoportok összehasonlítása során a reoperációs arányban megfigyel­hetô különbség az irodalmi adatokkal összevágó tény. Az MGMT promoter metiláltságának vizsgálata hazai ­ újdonság, az eredmény az eddigi ismereteket megerôsítve sürgeti a vizsgálat rutinszerû bevezetését. Az inváziós spektrum vizsgálata többletinformációt ad a tumorról, prognosztikai markerként segíthet felismerni az ag­resszívabb tumorokat, továbbá felhívja a figyelmet az antiinvazív ágensek jövôbeni használatának szükségességére a GBM terápiájában.

Lege Artis Medicinae

2020. SZEPTEMBER 30.

A citokinek fájdalomkeltô szerepe a központi idegrendszerben – az anticitokin-terápia közvetlen analgetikus hatása

HODINKA László, VERECKEI Edit

A krónikus fájdalom érzékelésében, továbbításában, feldolgozásában és az agyi fáj­dalomkép megformálásában nociceptiv, neu­ropathiás és centrális mechanizmusok vesznek részt. A kórokozó jelenlétét vagy a szövetkárosodást jelzô és a védekezést riadóztató molekulák, az alarminok kóros folyamatok sorát indítják el, amelyek gyulladásos fájdalomingert váltanak ki. A gyulladáskeltô citokineknek a fájdalom idegrendszeri szinten való megjelenítésében van döntô szerepe. A folyamatos gyulladásos ingerek az idegsejtek perifériás és központi érzékenyítésével aktiválják a fájdalomérzéssel kapcsolatos agyi területeket és kialakítják az összetett fájdalomképet, a fájdalommát­rixot. Az agyi funkcionális kapcsolatok há­ló­zatokban mûködnek és funkcionális MRI-vel képezhetôk le. A citokinek a neuronokat közvetlenül, vagy más neuromediátorok ré­vén közvetve aktiválják. A citokinreceptorok megjelennek a nociceptorokon és a ma­ga­sabb rendû neuronokon is, valamint a kü­lön­féle nem neuralis sejteken, mint a mic­rog­lia vagy az astrocyták. Az idegrendszerben szinte mindenütt fellelhetô citokinek a tumornekrózis-faktor és az interleukin 6. Jel­adási útvonalaik a nukleáris faktor κB és a Janus-kináz enzimrendszere. Ezért a gyul­la­dáskeltô citokinek és a Janus-kináz elsô­ren­dû terápiás célpontok. Az anticitokin biologikumok és a kismolekulájú kinázgátlók rheumatoid arthritisben csökkentik a fájdalmat és javítják a mûködôképességet. A fájdalomcsökkenés nagyobb, mint ami csak a gyulladás klinikai biomarkereinek csökkenésétôl várható lenne. A célzott biológiai és kémiai-biológiai válaszmódosítók korai és gyors fájdalomcsökkentô hatását az agyban kifej­tett közvetlen analgetikus hatásnak tu­laj­do­nítják.

Ideggyógyászati Szemle

2020. MÁRCIUS 30.

[Légzési elégtelenséggel járó CANOMAD szindróma]

SALAMON András, DÉZSI Lívia, RADICS Bence, VARGA Tímea Edina, HORTOBÁGYI Tibor, TÖMÖSVÁRI Adrienn, VÉCSEI László, KLIVÉNYI Péter, RAJDA Cecília

[A CANOMAD (krónikus ataxiás neuropathia, ophthal­moplegia, M-protein-agglutináció, diszialozil-antitestek) szindróma ritka polyneuropathia, melyben IgM-para­proteinek lépnek reakcióba a diszializált epitópokat tar­talmazó gangliozidokkal. Ezen folyamat hátsó gyöki ganglionopathiához, valamint a cranialis és a perifériás idegek B-lymphocyta-mediált infiltrációjához vezet. A betegség klinikai képét ataxia, enyhe fokú izomgyengeség, areflexia, valamint szenzoros eltérések és agyidegtünetek dominálják. A rituximab-, valamint az intravénás immunoglobulin (IVIg-) kezelés hatékonyságát esettanulmányok támasztják alá. Közleményünkben egy 57 éves férfi beteg járásnehe­zí­tettséggel, négy végtagi zsibbadással és ügyetlenséggel járó esetét mutatjuk be. Neurológiai státuszában areflexia, vibrációérzés-csökkenés, valamint ataxia volt megfigyelhető. A laboratóriumi vizsgálatok a szérumban IgM monoklonális komponens és diszialozil-antitestek jelenlétét igazolták. A beteg részletes elektrofiziológiai kivizsgálása során szenzomotoros demyelinisatiós polyneuroradiculopathia igazolódott. Az alkalmazott IVIg- és rituximab­kezelés ellenére a beteg állapota foko­zatosan romlott, majd légzési elégtelenség követ­keztében elhunyt. Az elvég­zett neuropatológiai vizsgálatok hátsó kötegi és gyöki atro­phiát, valamint kevert mononukleáris sejtes infiltrációt mutattak. A jelen közlemény célja, hogy felhívja a figyelmet a szind­rómára, ezáltal elősegítse a betegek életminőségét potenciálisan javító immunszuppresszív kezelés mielőbbi beve­zetését.]

Ideggyógyászati Szemle

2019. SZEPTEMBER 30.

Az epigenetikai szabályozás szerepe a kora gyermekkori betegségekben

TORY Vera

Az 1990-es években a betegségek fejlődési eredete elmélet (Developmental origins of health and disease) térnyerésével elfogadottá vált, hogy a - DNS-szekvencia változásával nem járó - úgynevezett epigenetikai öröklődés szerepet játszik a betegségek kialakulásában. Az epigenetikai szabá­lyozás a környezethez való alkal­mazkodást, a reprodukciós sikert szolgálja, aminek a későbbi élet során fellépő hátrányos következménye is lehet a fokozott betegségrizikó. A krónikus, nem fertőző betegségek többségében az epige­netikai folyamatok szerepe már elfogadott. Újabb, gyorsan bővülő vizsgálatok világossá tették, hogy epigenetikai változások nemcsak felnőttkori krónikus, hanem egyes gyermekkori megbetegedésekben is oki szerepet játszanak. Az összefoglaló áttekinti azokat a gyakoribb gyermekbetegségeket, amelyekben az epigenetikai mechanizmusok szerepe meg­alapozottnak látszik. A téma fontosságát indokolja az epigenetikai szabályozás hosszú távú és kiterjedt hatása. A kóros epigenetikai szabályozás egyes elemei már vizsgálhatók a klinikai gyakorlatban, ma még első­sorban a diagnózis és a betegségrizikó meghatározása céljából, továbbá már rendelkezünk eszközökkel az epigenetikai szabályozás befolyásolására is.

Lege Artis Medicinae

2019. MÁJUS 20.

Immunonkológiai terápia a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél

CSÁNKY Eszter

A dohányzásról leszoktató és tüdőrákszűrő programok bevezetése ellenére is a hörgőrák miatti halálozás vezeti évtizedek óta a mortalitási statisztikát a daganatok okozta halálozások között világviszonylatban. A platinabázisú kemoterápia nem változtatta meg alapjaiban a nem kissejtes tüdőrák (non small cell lung cancer, NSCLC) kezelésének eredményességét. Az elmúlt években előtérbe kerülő immunterápiás kezelések egyik legújabb megközelítési módja, az úgynevezett immune checkpoint (immunellenőrzőpont-) blokkoló szerek alkalmazása azonban új lehetőség a terá­piában. Az ide tartozó PD-1- és PD-L1-blokkolókkal tüdőrákban nagyszámú klinikai vizsgálatot végeztek, és a vizsgálatok eredménye alapján törzskönyvezték őket a daganat III.B/IV. stádiumában. 2018-ban ismét mérföldkőhöz érkeztünk a tüdőrák immunonkológiai kezelésében, ugyanis az előzőkhöz képest egy korábbi stádiumban, a III.a/III.b stádiumú, inoperábilis, kemoradioterápiát követően nem progrediáló, nem kissejtes tüdőrák kezelésében törzskönyvezték a durvalumab konszolidációs terápiát a PACIFIC klinikai vizsgálat eredményei alapján. A PACIFIC hármas fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollált, multicentrikus vizsgálat volt a durvalumab konszolidációs terápia hatásosságának és biztonságosságának értékelésére olyan, irreszekábilis, III. stádiumú, nem kissejtes tüdőcarcinomás betegek körében, akik nem progrediáltak a platinabázisú kemoirradiációs terápiát követően. A daganat PD-L1-expressziós szintjének meghatározása nem volt beválasztási kritérium. A vizsgálatban 713 beteget randomizáltak 2:1 arányban a durvalumab- és a placeboágra, elsődleges végpontként a progressziómentes túlélést (progression free survival, PFS) és a teljes túlélést (over­all survival, OS) határozták meg. A vizsgálat eredményeit összefoglalva, a durvalumab mindkét végpontban szignifikáns előnyt biztosított a betegek számára. A PFS- és az OS-érték is szignifikánsan hosszabb volt a durvalumabot kapók kö­zött, mint a placeboágon, és a durvalumab biztonsági profilja megfelelt a korábbi PD-1-, PD-L1-gátló vizsgálatok eredményeinek.

Lege Artis Medicinae

2018. OKTÓBER 20.

Génmódosított T-sejtekkel a daganatok ellen - a 67-es betegtől a kiméra antigénreceptorokig

SZÖŐR Árpád

Az onkológia területén forradalmi áttörést jelentett a beteg T-lymphocytáinak genetikai módosítása kiméra antigénreceptorokkal (CAR). A CAR T-sejtekkel legelőször a fehérvérűség különféle fajtáinak gyógyításában értek el átütő sikereket, ahol rendkívüli daganatellenes hatást és hosszú távú daganatmentes túlélést tapasztaltak. A CAR T-sejt-terápia leukaemiákban tapasztalt sikere után a módszer szolid daganatok kezelésébe történő átültetése következik. Mivel azonban ezek sokkal összetettebb célpontok, a CAR T-sejt-kezelések további optimalizálása szükséges. Az egyes esetekben tapasztalt súlyos mellékhatások, például a halálos kimenetelű általános gyulladás, az úgynevezett „citokinvihar” kivédése a legelső célok között van. A következő évtized másik izgalmas tudományos kérdése, hogy a jelenleg csak daganatokon kipróbált eljárás vajon alkalmazható-e más betegségcsoportokon is. Nemrég publikálták, hogy egy súlyos autoimmun bőrbetegségben, a pemphigus vulgarisban, a CAR receptorokból továbbfejlesztett kiméra autoantitest-receptorral (CAAR) módosított T-sejtek sikeresen gátolták a betegség előrehaladását állatkísérletekben. A hatékony kezelést olyan CAAR-konstrukciókkal lehetett megvalósítani, melyek a betegség patogenezisén és progressziójában központi szerepet játszó, autoantigén-specifikus ellenanyagokat termelő B-sejt-klónokat ismerték fel. A jelen közleményben szeretnénk bemutatni a terápia történeti hátterét, továbbá általános ismertetést nyújtani a CAR T-sejtekről és rövid összefoglalást adni a jelenleg futó klinikai vizsgálatokról, a terápiában rejlő lehetőségekről, illetve annak korlátairól.