Az immunrendszer öregedése nagyban hozzájárul a szervek öregedéséhez. Elképzelhető, hogy az immunoszeneszcencia visszafordításával kontrollálhatjuk az öregedéssel összefüggő betegségeket, írja a Nature cikke.

Az immunrendszer öregedését csökkent lymphopoesis és csökkent adaptív immunitás, valamint fokozott gyulladás és myeloid patológiák jellemzik, írják „Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity” című tanulmányukban Jason B. Ross és munkatársai. E jelenségek hátterében feltételezhetően a vérképző őssejtek (haematopoietic stem cell/HSC) populációinak korral összefüggő változásai állnak, folytatják a Stanford orvosegyetemének őssejtbiológusai. Fiatalkorban a HSC-k kiegyensúlyozott arányban termelnek lymphoid és myeloid őssejteket; az elegendő számban keletkező lymphoid őssejtek elősegítik az adaptív immunválasz elindításához szükséges lymphopoesist, miközben a myeloid sejtek termelődése, amelyek proinflammatorikus hatásúak lehetnek, korlátozott. Az öregedés a myeloid őssejtek arányának növekedésével jár, ami csökkent lymphopoesist és fokozott myelopoesist eredményez. Egérkísérleteikben Ross és munkatársai demonstrálták, hogy a myeloid őssejtek antitestekkel történő depléciója idős állatokban helyreállítja a fiatalabb immunrendszer jellegzetes tulajdonságait, beleértve a lymphoid őssejtek, a naiv T-sejtek és B-sejtek számának növekedését, miközben csökkenti az immunrendszer hanyatlásának korral összefüggő markereit. Összességében a myeloid őssejtek depléciója idős egerekben javítja a vírusfertőzésre adott primer és szekunder adaptív immunválaszt. 

Mindazonáltal, a rendkívül összetett immunrendszerbe való beavatkozás veszélyes lehet, figyelmeztet az immunrendszer rejuvenálását célul tűző többi vizsgálatról is beszámoló cikkében (Hacking the immune system could slow ageing — here’s how) a Nature tudományos magazinja. Ezért az úttörők először olyan fontos, de alacsony kockázatú célokat tűznek ki, mint az idősek védőoltásokra adott válaszának javítása vagy a rákellenes immunterápiák hatékonyságának növelése. „Mivel a bizonyítékok arra utalnak, hogy az immunrendszer öregedése hajtja előre a szervek öregedését, hosszabb távon abban reménykedünk, hogy az immunrendszer öregedésének visszafordításával az életkorral összefüggő betegségeket is kontrollálni fogjuk”, nyilatkozta a Nature-nek a Stanford egyik kutatója, Vittorio Sebastiano.

Mennyire öreg?

Az immunrendszer öregedésének kutatása azonban alapvető kihívással néz szembe, mondja Sebastiano, ez pedig az, hogy egyelőre képtelenek vagyunk az öregedés pontos mérésére. Nem tudjuk kvantitatív, mérhető, prediktív módon megmondani, hogy az öregedés molekuláris szinten mit jelent a különböző sejttípusokban. Márpedig e viszonyítási pontok nélkül nagyon nehéz kimutatni a fiatalodást. Ezért tavaly egy akadémikusokból álló konzorcium (Biomarkers for Aging Consortium) összefogott, hogy konszenzust alakítson ki az öregedés biomarkereiről, ami elengedhetetlen lesz az öregedés elleni terápiák engedélyezéséhez. Az alapkutatásban az egyetlen sejt RNS-szekvenálás bevezetésével már óriási előrehaladás történt, mivel ezzel a technikával megmérhető, hogy egy-egy sejtben milyen gének expresszálódnak, így megmondható az is, hogy milyen típusú immunsejtek hol élnek a szervezetben és hogyan változnak az idő előrehaladtával. Egy tavaly novemberi vizsgálat pl. feltárta, hogy a humán immunsejtek 55 alpopulációjából csak 12 változik az életkor előrehaladtával.

A University College London kutatói a csecsemőmirigy öregedését vizsgálják. Az egyik legkorábbi változás az immunrendszerben az életkor előrehaladtával a thymus zsugorodása, ami már a serdülőkor után elkezdődik. A T-sejtek működése az öregedéssel megváltozik, és kevésbé lesznek képesek a speciális fertőző ágensek felismerésére; a vérben keringő különböző típusú immunsejtek aránya is megváltozik. A myeloid és a lymphoid sejtek aránya jelentősen a myeloid sejtek felé tolódik el, ami gyulladást indíthat el. Ráadásul az öregedő immunsejtek, amelyek már nem szaporodnak, de nem is halnak meg, szintén gyulladásos molekulákat termelnek, ami károsítja a környező egészséges szöveteket. A jelenséget immunöregedésnek nevezik, és szörnyű pozitív visszacsatolást tud beindítani, magyarázza a Nature-ben Arne Akbar, a University College London immunológusa. Egy másik kutató, Laura Niedernhofer és csapata (University of Minnesota) azt is kimutatta, hogy fiatal, egészséges egerek immunsejtjeit adva idős egereknek, az állatok szervei visszafiatalodnak. Niedernhofer is úgy véli, hogy az immunoszeneszcencia visszafordításával megelőzhetők vagy gyógyíthatók lesznek az öregkorral járó betegségek. Az öreg immunsejtek az emberben is könnyen módosíthatók, kiiktathatók vagy az általuk termelt gyulladásos faktorok gátolhatók. 

Fiatalító szerek

A szeneszcens immunsejtek számát nagyban növeli például a dohányzás, míg a testedzés jelentősen csökkenti. Napjainkban több tucat klinikai vizsgálat folyik a dasatinib nevű rákgyógyszer és a quercetin nevű antioxidáns flavonoid öregedéslassító hatásával kapcsolatban is, teszi hozzá Niedernhofer, aki idős, szepszisben szenvedő betegek gyógyításában is perspektivikusnak tartja az említett gyógyszer-kombinációt. (A szepszis az idősebbek körében nagyobb mortalitással jár, így jutott a kutatók eszébe a szepszis kezelése az immunoszeneszcencia visszafordításával.)

A már említett Akbar úgy véli, hogy a gyulladáscsökkentés a szeneszcens sejtek célbavételéhez hasonló hatású lehet. Vizsgálatai szerint már a citokinblokkoló losmapimod négynapos használatával is hosszú távú (legalább 3 hónapos) vírus elleni immunválasz-fokozódás érhető el, és valószínűleg az idősek influenzaoltásra adott válasza is fokozódik. Mások is kísérleteznek a vírusellenes immunitás és az oltásokra adott válasz fokozásával, és pl. az mTOR-gátló rapamicin mellékhatást még nem okozó kisebb dózisaival érnek el sikert.

Egy további megközelítés a T-sejtek öregedéssel bekövetkező epigenetikai módosulásainak kiiktatása transzkripciós faktorokkal, ami a rákgyógyászatban is hasznos lesz, mivel a CAR T nevű eljárás során, amikor a rákbeteg szervezetén kívül alakítják át úgy annak T-sejtjeit, hogy visszaadva hatékonyabban pusztítsa a rákos sejteket, sok szeneszcens T-sejt keletkezik. A rejuvenált T-sejtek robusztusabb rákellenes hatással bírnak, és arra is alkalmasak lesznek, hogy támogassák az immunrendszer regenerációját rákellenes kemoterápia után.

Végezetül érdemes megjegyezni, hogy a szenolitikumokat – pl. a táplálékkiegészítőként kapható fisetint – öregedésgátló, időskoribetegség-ellenes, gyulladásgátló és tumorellenes hatásuk miatt újabban a neurodegeneratív betegségek kezelésében is vizsgálják.