A középkor (az emberi élet ötödik és hatodik évtizede) biológiáját eddig kevésbé tanulmányozták az idős koréhoz képest, de napjainkban több tanulmány is arra hívja fel a figyelmet, hogy ekkor az agy öregedésében van egy átmenet, ami előre jelzi az időskorbeli kognitív egészséget, miközben még hatékonyak lehetnek különböző öregedéslassító beavatkozások.

Az agy egyes életkorral összefüggő változásai a felnőttkor során megközelítőleg lineáris pályát mutatnak, míg mások életszakasz-specifikus módon, nem lineárisan változnak. A középkorúság során felgyorsulnak a járás, a reakcióidő, a memória, a funkcionális konnektivitás, a fehérállomány integritása és a neuroinflammáció, valamint a gén- és fehérjeexpresszió változásai. A többi szervekben (például a szisztémás keringésben) zajló öregedési folyamatok hatással vannak az agy öregedésére, sőt fel is gyorsíthatják azt. Nőknél a menopauza a középkor meghatározó jellemzője, ami az agy nem lineáris változásaival jár együtt, amik közül néhány a kognitív öregedésre is hatással van. A Trends in Neurosciences összefoglaló tanulmánya utánajárt, milyen nem lineáris változások jellemzik a középkorú agyat. A biológiai folyamatok nem lineáris modellezése az élettartam során hasznosnak bizonyulhat az életszakasz-specifikus – szemben az egész életen át tartó – változások azonosításában.

A legújabb kutatások szerint a középkorúság során az agy öregedési folyamata megváltozik. Több elemzési szint bizonyítékai utalnak arra, hogy a középkor során speciális központi és perifériás idegrendszeri folyamatok zajlanak, amelyek alakítják a jövőbeli kognitív folyamatokat és az agy egészségét, így pl. a középkorúság összefügg a jövőbeli demenciakockázat specifikus és módosítható kockázati tényezőivel.

Középkorú életmód és módosítható kockázati tényezők

Bár a biológiai öregedés elkerülhetetlen, az alapjául szolgáló folyamatok közül némelyik valószínűleg célzottan befolyásolható a funkcionális hanyatlás mérséklése érdekében. Például az olyan életmódbeli tényezőket, mint a dohányzás, az alkoholfogyasztás és a táplálkozás, összefüggésbe hozták az agy öregedésére vonatkozó, idegi képalkotók révén nyert adatok változásával. A demencia megelőzéséről szóló 2020-as Lancet-jelentés különösen fontosnak találta a demencia egyes kockázati tényezőit, köztük a magas vérnyomást, az elhízást és az alkoholfogyasztást a középkorúak esetében, és ezeket életszakasz-specifikus, módosítható kockázati tényezőknek nyilvánította.

A testmozgással kapcsolatos beavatkozások metaanalízisei azt sugallják, hogy a testedzés lassítja az egészséges idősebbek bal oldali hippocampusának életkorral összefüggő térfogatvesztését, és javítja a frontális és temporális lebeny fehérállományának integritását a felnőtt élet során, beleértve a középkorúakat is. Ez különösen fontos annak fényében, hogy a hippocampus és az asszociációs fehérállomány térfogata a középkorban kezd gyorsuló ütemben csökkenni. Ehhez köthető, hogy a magasabb szintű fizikai aktivitás összefüggésbe hozható az epizodikus memória kisebb mérvű longitudinális hanyatlásával középkorú és idősebb felnőtteknél.

Az öregedéstudomány napjainkban arra törekszik, hogy azonosítsa a szervezet öregedését kiváltó közös molekuláris és sejtes útvonalakat. Az emberi agyban a szinaptikus, gyulladásos és a hosszú élethez kapcsolódó útvonalakhoz köthető gének és fehérjék, mint például a mammalian target of rapamycin (mTOR) expressziója gyorsuló vagy hirtelen változásokon megy keresztül az átmenet során. Különböző stádiumban lévő klinikai vizsgálatok folynak az öregedés azonosított „ismertetőjegyeinek” gyógyszeripari vegyületekkel (pl. metformin, rapamicin és szenolitikumok) való kezelésével a demencia és a neurodegeneráció elleni küzdelem érdekében.

A középkorú agy kognitív változásai

Az öregedés legrégebb óta folyó amerikai vizsgálatának (az 1958-ban indult Baltimore Longitudinal Study of Aging) egyik tanulsága az, hogy a fiziológiai és idegi képalkotó fenotípusok gyakran nagyon divergens és nem lineáris kapcsolatot mutatnak az életkorral. A legtöbb kognitív domain-ben a hanyatlás nagyjából lineáris pályát mutat, ami a 20-as évek végén kezdődik, de néhány területen, beleértve a memóriát, a gondolkodást, a reakcióidőt és a kognitív terhelés mozgásképességre gyakorolt hatását, a hanyatlás felgyorsul a középkor vége felé. Az epizodikus memória egyik olyan aspektusa, ami különösen érzékeny az öregedésre, a mintaszétválasztás (mnemonikus megkülönböztetés). A mintaszétválasztás a hippocampus funkciója, ebben a legkorábban kimutatható különbségek a korai középkorban jelentkeznek. A középkor során felerősödnek az ingerfeldolgozási sebesség interindividuális különbségei.

Strukturális és funkcionális változások a középkorú agyban

A hippocampus és a szomszédos parahippocampalis gyrus két olyan régió, amelyekben az ötödik-hatodik évtizedben volumetrikus fordulópont következik be. Egyes hippocampalis területek gyorsabban és korábban zsugorodnak, mint mások. Ez a gyorsuló hanyatlás és annak egyénenként eltérő nagyságrendje összefügg az általános kognitív állapottal és az epizodikus memória longitudinális hanyatlásával a középkorból az időskorba való átmenet során. Az agyi fehérállomány és az agykamrai térfogat egyaránt nem lineáris csökkenést, illetve növekedést mutat az élet hatodik évtizede körül. A legtöbb fasciculus (különösen az asszociációs rostok) olyan fordított U alakú görbét mutat az élet során, aminek 40 és 50 éves kor között van a fordulópontja. 

Általánosságban elmondható, hogy a funkcionális kapcsolatok átlagos erőssége és száma 50 éves korban tetőzik, majd csökken. A magasabb asszociációs rendszerek (pl. frontoparietalis, figyelmi, default mode network) közötti szegregáció csökken (dedifferenciáció), és ez a csökkenés is nem lineáris, 50 éves kor körüli tetőponttal (szemben a szenzomotoros rendszerek egész életen át tartó lineáris trendjével).

Sejtes és molekuláris változások a középkorú agyban

Az elmúlt évtizedben a szervezet öregedését egyre inkább a biológiai jellemzők, így a fehérjék, metabolitok, a nem kódoló RNS-t és DNS-t érintő módosulások omikáival tanulmányozzák, így kiderült például, hogy az epigenetikus életkor előre jelzi a középkorúak longitudinális kognitív funkcióit, és hogy a stressz miatt kialakuló epigenetikus öregedés egyénenként eltérő mértékben visszafordítható lehet. Az agykéregben és a hippocampusban a gének közötti koexpresszió exponenciális változáson megy keresztül a hatodik és a hetedik évtized között, ami az immunrendszerrel kapcsolatos gének expressziójának növekedésével és egyes szinaptikus gének expressziójának csökkenésével jár. 

Összességében a középkorúakban az agy nem lineáris változásokon megy keresztül az mTOR-ral, a mitokondriumokkal, a szinapszisokkal és a gyulladással kapcsolatos útvonalakban, és a génexpresszió felgyorsuló heterogenitása a hetedik életévtized kezdetét jelzi. Nem minden változás ered magából az agyból, hanem a perifériáról és más szervekből is származhat.

Az agyi „középkorúság” lehetséges perifériás szabályozói

A szisztémás keringés tényezői – főként a különböző szervek által szekretált fehérjék – a kogníció, a plaszticitás, a felnőttkori neurogenezis és a neuroinflammáció szempontjából befolyásolják az agy öregedését. Így e perifériás profil megváltoztatásával (pl. a testmozgás révén) az agysejtek órájának biológiai ideje lassítható vagy gyorsítható. A közelmúltban végzett epigenomikai és proteomikai vizsgálatok azt találták, hogy az egész felnőtt élettartam során a plazma, a monocyták és a vázizomzat legnagyobb változásai közül jó néhány a középkorban következik be. Egy nagy longitudinális vizsgálat kimutatta, hogy a középkorban mért négy gyulladásos marker összesített szintje előre jelezte a 20 évvel később bekövetkező kognitív hanyatlás gyorsaságát, és ez a hatás különösen megbízható volt a verbális epizodikus memória esetében. Ugyanezen kohorszon végzett követéses vizsgálatok során a középkorban vett plazmaminták proteomikai elemzése olyan szinaptikus, proteosztatikus, valamint immun- és mikroglia-asszociált fehérjéket mutatott ki, amelyek összefüggésbe hozhatók 25 évvel később a demenciával, 5 évvel később pedig az idegi képalkotásból származó fenotípusokkal.

A középkorúak keresztmetszeti és longitudinális vizsgálatai

Az öregedéssel járó kognitív hanyatlás természetes üteme sokáig vita tárgyát képezte, mivel a keresztmetszeti vizsgálatok a hanyatlás kezdetét a harmadik évtizedre, míg a longitudinálisak a hetedik évtizedre teszik. Ezt az eltérést ma a longitudinális újratesztelési hatásokkal, a kohorszhatásokkal és azzal a ténnyel magyarázzák, hogy a két vizsgálati elrendezés alapvetően különböző variációs forrásokat tud értékelni (a keresztmetszeti pl. a csecsemő- és kisgyermekkori, valamint genetikai hatásokat). Így a design megválasztása torzíthatja az életkorral kapcsolatos összefüggések becsléseit. Jelenleg a legtöbb öregedési óra keresztmetszeti adatokon alapul, holott az életkori hatásokra vonatkozó keresztmetszeti becslések inkább az alanyok közötti korai életkori különbségeket tükrözik, és nem az öregedés miatti folyamatos változást.

Végezetül az összefoglaló közlemény szerzői megjegyzik: némelyik bemutatott összefüggés nagyon összetett, és inkább kompenzációs választ jelenthet, nem az öregedést önmagában meghatározó folyamatot. Mindezt a gyógyszeres targetálás előtt alapvetően fontos részletesen tisztázni.