A Lennox–Gastaut szindróma – az epileptiform encephalopathia egy ritka és súlyos formája – gyakran rezisztens a jelenleg rendelkezésünkre álló gyógyszerekkel szemben. Eddig nem készült olyan kontrollált vizsgálat, ami a cannabidiol (CBD) hatását vizsgálta volna a Lennox–Gastaut szindrómával járó epilepsziás rohamokra, ezért Elizabeth Thiele és munkatársai megvizsgálták, milyen a CBD hatékonysága és biztonságossága antiepileptikumokkal kombinációban adva ebben a betegpopulációban. A változatos rohamtípusokat produkáló Lennox–Gastaut szindróma a kora gyermekkorban – tipikusan 8 éves kor előtt – kezdődik; astatikus rohamok (hirtelen elesés a roham következtében), lassú frekvenciájú tüske-hullám EEG-minták és kognitív zavarok jellemzik (a kor előrehaladtával a betegek 75-95%-a esetében alakul ki valamilyen fokú mentális retardáció). Bár az EU-ban a szindróma kezelésére hat különféle szer is engedélyezett (felbamát, lamotrigin, topiramát, rufinamid, clobazam, clonazepam), továbbá klinikai tapasztalatok alapján széles körben használják a valproátot, valamint a nem-farmakológiai módszereket (ketogén diéta, vagus-ingerlés, sebészet) is, a betegek kevesebb mint 10%-a esetében lehet rohammentességet elérni a jelenleg rendelkezésünkre álló kezelési formákkal. A jelenleg engedélyezett antiepileptikumokhoz képest a CBD strukturálisan egyedülálló sajátosságokkal és multimodális hatásmechanizmussal bír. A preklinikai adatok arra utalnak, hogy a CBD in vitro és in vivo egyaránt rohamellenes aktivitással rendelkezik, biztonságos és hatékony a terápiarezisztens epilepszia kezelésében. Egy 120 gyermeken végzett randomizált, kontrollált vizsgálat pedig azt mutatja, hogy a CBD biztonságos és hatékony egy másik ritka, terápiarezisztens, gyermekkorban kezdődő epilepszia-formában (Dravet szindróma). A randomizált, dupla-vak, placebo-kontrollált 3-as fázisú vizsgálat az USA, Hollandia és Lengyelország 24 klinikai központjában zajlott, olyan 2 és 55 éves kor közötti, terápiarezisztens (elégtelen eredmény legalább két korábbi antiepileptikummal) Lennox–Gastaut szindrómás betegek bevonásával, akiknek legalább heti 2 astatikus rohama volt a vizsgálat kezdetét megelőző 4 hét során. A kezelés 14 hétig tartott napi 20mg/kg, két dózisban (reggel, este) orálisan adagolt CBD-vel (az első 2 hétben dózis-eszkaláció történt napi 2,5 mg/kg-ról, majd 12 hétig tartott a stabil dózisú fenntartó kezelés). A betegek vagy gondozóik rögzítették a rohamok számát és típusát, a párhuzamos medikációt, és az adverz eseményeket, továbbá 4 alkalommal történt személyes klinikai, és 2 alkalommal telefonos ellenőrzés. Az elsődleges végpont az astatikus rohamok gyakoriságának változása volt a 14 hetes kezelési periódus alatt. A másodlagos végpontok a következők voltak: azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább 50%-kal csökkent a rohamgyakoriság, továbbá az összes roham gyakoriságának a változása, valamint a betegek és gondozóik által érzékelt változás (a rohamok időtartamában, alvásminőségben, napközbeni álmosságban, életminőségben, adaptív viselkedésben) a kezelési periódus alatt. 86 beteg került a vizsgálati, és 85 beteg a placebo csoportba. A betegek korábban átlag 6 féle antiepileptikum szedését próbálták ki és hagyták abba hatástalanság miatt, és a vizsgálat alatt átlag 3 antiepileptikumot szedtek párhuzamosan. Az astatikus rohamok havi gyakoriságának mediánja 73,8 volt. A CBD-csoportban a 14 hetes kezelési periódus alatt az astatikus rohamok havi gyakorisága 43,9%-kal, míg a placebo csoportban 21,8%-kal csökkent (medián értékek). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább 50%-kal csökkent a rohamgyakoriság a CBD-csoportban 44%, míg a placebo csoportban 24% volt. Egy beteg sem vált mentessé az astatikus rohamoktól a teljes 14 hetes kezelési periódus alatt, azonban a CBD-csoport 3 tagja esetében nem jelentkezett astatikus roham a kezelés fenntartó szakaszában (a 15. naptól kezdve, 12 hét alatt). A CBD-csoportban a 14 hetes kezelési periódus alatt az összes roham havi gyakorisága 41,2%-kal, míg a placebo csoportban 13,7%-kal csökkent (medián értékek). Azoknak a betegeknek az aránya, akik általános állapotuk javulásáról számoltak be, a CBD-csoportban 58%, míg a placebo csoportban 34% volt. A CBD-csoportban a betegek 62%-a, míg a placebo csoportban 34%-a esetében fordult elő kezeléssel összefüggő adverz esemény (a CBD-csoportban leggyakrabban hasmenés, aluszékonyság, láz, étvágycsökkenés, hányás), aminek eredményeképpen 14%, illetve 1% hagyta abba a vizsgálatban való részvételt. Súlyos adverz esemény (leggyakrabban az aminotranszferáz-szint emelkedése, bilirubin-emelkedés nélkül) 23%-ban, illetve 5%-ban fordult elő; azon betegek háromnegyede, akiknél a CBD-csoportban aminotranszferáz-szint emelkedés alakult ki, párhuzamosan valproátot is szedett. Az aminotranszferáz-szint valamennyi beteg esetében normalizálódott a kezelés során, vagy spontán módon, vagy a valproát vagy a CBD dózisának csökkentése, vagy a CBD-kezelés abbahagyása révén. Az aluszékonyság a CBD- és a placebo-csoportban egyaránt leginkább azoknál fordult elő, akik clobazamot is fogyasztottak. A vizsgálatot abbahagyó, CBD-vel kezelt betegek nagy része párhuzamosan clobazamot is fogyasztott (14-ből 8). Placeboval összehasonlítva, a folyamatban lévő terápiás rezsimhez hozzáadott CBD-kezelés hatására még ebben a kifejezetten terápiarezisztens populációban is statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős mértékben csökkent a rohamgyakoriság; a CBD terápiás hatása korán – a fenntartó kezelés első 4 hetében – jelentkezett, és fennmaradt a teljes kezelési időszak alatt. A CBD-kezelésben részesülők szignifikánsan nagyobb száma érte el az astatikus rohamfrekvencia 25, 50 és 75%-os csökkenését, továbbá a CBD-kezelés szignifikánsan csökkentette az összrohamszámot és a nem astatikus rohamfrekvenciát is, ami arra utal, hogy a szernek széles spektrumú rohamcsökkentő hatása van. A CBD-kezelésben részesülők csoportjában szignifikánsan több volt a betegek és gondozóik által érzékelt életminőségbeli javulás, és a legtöbben csak enyhe vagy közepes súlyosságú adverz eseményekről számoltak be. A leggyakoribb súlyos adverz reakció a transzamináz-szint reverzibilis emelkedése volt; mivel a valproátot szedő 36 beteg közül 16 esetében jelentkezett ez a mellékhatás, fontos, hogy a klinikusok monitorozzák azon betegek transzamináz-szintjét, akik párhuzamosan valproát- és CBD-kezelésben részesülnek. Fontos továbbá azon betegek obszervációja is, akik a CBD-kezelés mellett clobazamot is szednek; jelen vizsgálatban a CBD-kezelésben részesülők 27%-a esetében csökkentették a clobazam dózisát szomnolencia miatt (ismert, hogy a CBD növeli a clobazam aktív metabolitjának a koncentrációját). Szemlézte Kovács Bence dr. Eredeti közlemény: The Lancet: Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial Thiele, Elizabeth AGunning, Boudewjin et al. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30136-3