A pszichedelikumok széles gyógyszerosztályba tartozó szerek, amelyek közös tulajdonsága, hogy képesek megváltozott tudatállapotot előidézni. Évezredek óta használják őket spirituális és gyógyászati kontextusban egyaránt. A közelmúltban elért számos klinikai siker újraélesztette az érdeklődést a pszichedelikus terápiák kifejlesztése iránt. Mindazonáltal, eddig nem volt ismert olyan egységes mechanizmus, ami magyarázatot adhatna a pszichedelikumok közös fenomenológiai és terápiás tulajdonságaira. Most Romain Nardou és munkatársai egérkísérletekben demonstrálták, hogy a jutalmazással megerősített szociális tanulás (social reward learning) kritikus periódusának újranyitása a pszichedelikumok közös tulajdonsága. Figyelemre méltó, hogy a kritikus időszak újranyitásának időtartama arányos az emberekben jelentett akut szubjektív hatások időtartamával. További érdekesség, hogy a szociális jutalmazásos tanulás felnőttkori újraindulása párhuzamos az oxitocinmediált hosszú távú depresszió metaplasztikus helyreállításával a nucleus accumbensben. Végül, a „nyitott állapotban” és a „zárt állapotban” különbözőképpen expresszálódó gének azonosításával bizonyítást nyert, hogy a pszichedelikumok által kiváltott kritikusidőszak-újranyitás mögött álló közös mechanizmus az extracelluláris mátrix átrendeződése.

A Nature-ben megjelent tanulmányukban a szerzők kifejtik: a klasszikus értelemben vett pszichedelikumok közé olyan szerek tartoznak, mint a lizergsav-dietilamid (LSD), a meszkalin, a fenilciklohexil-piperidin (PCP), az ibogain, a 3,4-metiléndioxi-metamfetamin (MDMA), a pszilocibin és a ketamin, mivel e molekulák mindegyike olyan változásokat idéz elő az érzékszervi, ön-, idő- és térérzékelésben, amelyek annyira különböznek a hétköznapi tapasztalatoktól, hogy új megvilágításba helyezik e mindennapi mentális funkciók működését. Bár az utóbbi időben történtek kísérletek a pszichedelikumok alkategóriákba sorolására az általuk kiváltott megváltozott tudatállapot szubjektív jellege szerint (LSD, pszilocibin: hallucinogén; MDMA: empatogén, ibogain: oneirogén, ketamin: disszociatív), kémiai szerkezetük (triptaminok, fenetilaminok vagy arilciklohexaminok), illetve fő kötési célpontjuk (szerotoninreceptor 2A/5-HT2AR, monoamintranszporter, κ-opioid-receptor vagy N-metil-D-aszpartát-receptor/NMDAR), e kategóriák jelentősége a terápiás alkalmazás szempontjából továbbra sem világos, mivel a különféle kategóriákba tartozó pszichedelikumok mind nagy hatásfokkal kezelik a függőséget, a poszttraumás stresszbetegséget (PTSD) és a depressziót. Ezért nyilvánvaló, hogy a pszichedelikumok terápiás hatásáért felelős közös neurobiológiai mechanizmus azonosítása prioritást élvez a transzlációs idegtudomány számára.

Az agy fejlődésének bizonyos időszakaiban az idegrendszer fokozott érzékenységet mutat a releváns ingerekre, amikre fokozott szinaptikus, idegösszeköttetés- és viselkedésbeli képlékenységgel reagál. Ezek a korlátozott időablakok a kritikus időszakok, az idegtudósok régóta keresik ezen kritikus periódusok terápiás céllal történő újnyitásának a módszerét.

Nardou és munkatársai korábbi vizsgálatukban kimutatták, hogy az MDMA terápiás hatékonyságának oka, hogy a molekula felnőtt korban újra kinyitja a szociális jutalmazásos tanulás kritikus periódusát. Jelen vizsgálatukkal igazolták, hogy felnőtt egereknél az LSD, a pszilocibin, a ketamin és az ibogain egyaránt újranyitja a szociális jutalmazásos tanulás kritikus periódusát (a szerek egyetlen dózisa hatására, dózisfüggő mértékben, jelentősen megnőtt a tanulás hatékonysága; a tanulás hatékonyságát szociális jutalommal kondicionált helypreferencia-kísérletekkel értékelték). A szociális jutalmazásos tanulásra gyakorolt hatással ellentétben a pszichedelikumokkal való előkezelés nem volt hatással két függőséggel jellemezhető viselkedésmódra: a kokainos jutalmazásos tanulásra és az amfetamin által kiváltott lokomotoros szenzitizációra.

A szerzők már idézett korábbi vizsgálatukban megállapították, hogy az MDMA kéthetes időtartamra nyitja újra a szociális jutalmazásos tanulás kritikus periódusát. Most kimutatták, hogy az újranyitás időtartama ketamin esetében két nap, pszilocibin esetében 2 hét, LSD esetében 3 hét, ibogain esetében pedig 4 hét. Érdekes módon, az újranyitott időtartamok hossza arányos a pszichedelikumok akut humán szubjektív hatásának hosszával.

A további lépésekben a kutatók kimutatták, hogy az excitátoros posztszinaptikus áramok amplitudója vagy frekvenciája nem változik a pszichedelikumokkal történő előkezelés hatására, azaz a pszichedelikumok a metaplaszticitást fokozzák, és nem a hiperplaszticitást (ez utóbbit az addikciót kiváltó kokain, amfetamin, opioidok, nikotin és alkohol fokozza). Kimutatták továbbá, hogy a pszichedelikumok közös hatásmechanizmusa nem lehet az 5-HT2AR-hez való kötődés (a szerotoninreceptort 1975-ben LSD-hez történő kötődése révén azonosították), mert 5-HT2AR-antagonista alkalmazásával nem sikerült blokkolni az MDMA és a ketamin hatását, csak az LSD-ét és a pszilocibinét.

Végül, mivel a pszichedelikumok mindegyike újranyitja a szociális jutalmazásos tanulás kritikus időszakát – annak ellenére, hogy ezek a szerek a fő kötődési célpontok és biokémiai jelátviteli útvonalak sokféleségére hatnak – a szerzők arra gondoltak, hogy a kritikus időszak újranyitását lehetővé tevő közös mechanizmus e sejtfolyamatok után következhet be. Továbbá, tekintettel a válasz tartósságára, feltételezték, hogy a pszichedelikumok specifikus gének vagy útvonalak kifejeződését modulálhatják. E hipotézis tesztelése érdekében RNS-szekvenálást végeztek a nucleus accumbens sejtjeiben (mikrodiszekció után) a pszichedelikus előkezelés előtt és után. 65 olyan gént azonosítottak, amelyek különböző módon expresszálódtak a zárt és a nyitott periódusban. Az azonosított gének zömmel az extracelluláris mátrix remodellezéséért felelősek (pl. endotélfejlődés, az angiogenezis, az érrendszeri fejlődés és a szöveti morfogenezis szabályozása).

Összefoglalójukban a szerzők kifejtik: bár a jelen tanulmány a szociális jutalmazásos tanulás kritikus időszakára összpontosított, kritikus időszakot számos más viselkedés esetében is leírtak, beleértve az emberi nyelvtanulást, valamint az érzékszervi vagy motoros zavarokat követő agyi áramkör-átrendeződést, például az okuláris dominancia plaszticitását és a stroke utáni motoros tanulást. Mivel az ismertetett eredmények egy olyan közös molekuláris mechanizmusra utalnak (metaplaszticitás és az extracelluláris mátrix szabályozása), ami más kritikus időszakok szabályozásában is közreműködik, elképzelhető, hogy a pszichedelikumok „mester-kulcsként” szolgálhatnak a kritikus időszakok széles körének újranyitásához. A legújabb bizonyítékok is arra utalnak, hogy a ketamin ismételt alkalmazása képes újra megnyitni a szemdominancia-plaszticitás kritikus periódusát. Ez a keretrendszer kiterjeszti azon rendellenességek körét (beleértve az autizmust, a stroke-ot, a süketséget és a vakságot), amelyek esetében előnyös lehet a pszichedelikumokkal való kezelés; e lehetőség vizsgálata a jövőbeli vizsgálatok egyik prioritása.

dr. Kazai Anita

eredeti:

Nature. 2023 Jun;618(7966):790-798. doi: 10.1038/s41586-023-06204-3. 

Psychedelics reopen the social reward learning critical period

Romain Nardou et al