Klinikum

SARS-CoV-2-immunitás és kapcsolata az oltásokkal

2020. DECEMBER 31.

A Lancet tanulmánya összefoglalja jelenlegi tudásunkat a SARS-CoV-2-fertőzésre adott humorális és celluláris immunválasszal kapcsolatban, és összehasonlítja a természetes, valamint a befogadott, illetve III-as fázisú vizsgálatban lévő vakcinákra adott immunválaszokat.

Az elmúlt 18 évben 3 koronavírus lépte át a fajok közötti határt, és vált képessé humán fertőzést is kialakítani. A már korábban is ismert, szezonális humán fertőzést okozó négy koronavírus-fajta eddig a közösségben szerzett felső légúti fertőzések harmadáért volt felelős. Nemcsak a 2019 decemberében megjelent SARS-CoV-2-vel, de ezekkel a korábbi koronavírusokkal kapcsolatos immunitásról is nagyon keveset tudunk, így egyelőre azt sem értjük, mi az oka, hogy a szezonális humán fertőzést okozó négy koronavírusra adott immunválasz csak rövid élettartamú, 80 naptól néhány évig tart. A négy szezonális humán fertőzést okozó koronavírus közül három, valamint a SARS-CoV-2 esetében is megfigyeltek már reinfekciót. A fertőzést követő rövid ideig tartó immunitás mechanizmusainak megértésére azért is szükség van, mert ezeknek (pl. a csak részlegesen neutralizáló antitestek kialakulása) jelentős következményei vannak a vakcinák által kialakított védelemre és annak időtartamára.

A SARS-CoV-2-re adott humorális immunválasz

A SARS-CoV-2-re adott humorális immunválasz a vírus felszíni glikoproteinjei, ezen belül főleg a tüskefehérje és a nukleokapszid-protein elleni antitestek termelését jelenti. A neutralizáló antitestek legfontosabb célpontja a vírus tüskefehérjéjének a sejtek ACE2-receptoraihoz kötődő receptor-kötő doménje (RBD). A neutralizáló antitestek az antigén mellett az Fc-receptorokat hordozó sejtekkel is interakcióba lépve szabályozzák a beinduló immunválaszt. A COVID-19-ből felépültek vérplazmájában jelentős IgG-, IgM- és IgA-választ lehet kimutatni; az antitest-titer a humorális immunreakció jó biomarkere lehet. Fertőzés esetén a robusztus szerokonverzió (IgM és IgG) a tünetek megjelenése után 7-14 nappal jelenik meg, és a virusclearance után hetekig-hónapokig tart. Az IgA típusú antitestek már a fertőzés első hetében megjelennek, koncentrációjuk a 20-22 napon tetőzik, az IgM-antitestek koncentrációja a 10-12. napon tetőzik, és a tünetek megjelenése utáni 18. napon már jelentősen csökkent. Az IgG-titer a tünetek megjelenése utáni első 3 hétben nő, a 8. hétre lecsökken.

Enyhe COVID-19-betegség után az RBD-specifikus IgG-titer és a nukleokapszid-protein elleni antitest-titer egyaránt 2-4 hónapon belül lecsökken, azaz enyhe betegség után a humorális immunitás rövid életű. Egyes vizsgálatok szerint enyhe betegséggel összehasonlítva, súlyos betegség esetén az IgG-antitest-titer jóval magasabb szintet ér el, és alacsonyabb szintű virusclearance-szel jár együtt. Egy adaptív immunválaszt vizsgáló tanulmány azonban nem talált összefüggést a COVID-19-betegségsúlyosság és a neutralizáló antitestek koncentrációja között, ami arra utal, hogy a SARS-CoV-2-fertőzés megszüntetésében a sejtes immunválasznak is fontos szerepe van. A tünetes COVID-19-betegekben a gyógyulás időszakában jóval magasabb az IgG-titer, mint a tünetmentes fertőzöttek esetén. Más vizsgálatok SARS-CoV-2-fertőzés után 3-4 hónappal már nem tudtak antitestválaszt kimutatni. Egy vizsgálat idősebb (60-85 éves) és középkorú betegeknél jelentősen magasabb SARS-CoV-2-neutralizáló antitestszintet jelentett. Két genetikai tanulmány veleszületett mutációkat azonosított, amelyek megakadályozzák az 1-es típusú interferon-választ, illetve olyan autoantitestek keletkezését eredményezik, amelyek blokkolják az 1-es típusú interferont.

A SARS-CoV-2-re adott celluláris immunválasz

Több vizsgálat is azt mutatta ki, hogy a COVID-19 tüneteinek megjelenése utáni 7-10 napon megnő a CD4+ és CD8+ T-sejtek aránya, majd a 20. nap körül normalizálódik. Egyes vizsgálatokban a SARS-CoV-2-specifikus T-sejtek arányának növekedése összefüggött a betegség súlyosságával, azonban volt olyan vizsgálat is, aminek ezt az összefüggést nem sikerült kimutatni. Ez a kérdés (van-e összefüggés vagy sem) nagyban befolyásolhatja a vakcinafejlesztést.

Egy vizsgálat szerint a CD4+ T-sejt-válasz főleg T-helper (Th1) sejtekből áll, amik nagy mennyiségű IFNγ-t termelnek, és leginkább a vírus tüskefehérjéjére reagálnak (kisebb mértékben a nukleokapszid-proteinre). Nem fertőzött személyekben is ki lehetett mutatni SARS-CoV-2-peptidekre reagáló CD4+, illetve CD8+ T-sejteket (60, illetve 36%-ban), ami arra utal, hogy gyakori az egyéb antigénekkel való keresztreakció.
Egy vizsgálat érdekes eredménye szerint enyhe COVID-19-betegségből gyógyuló személyekben, akikben nem lehetett kimutatni SARS-CoV-2-ellenes antitesteket, detektálható volt T-sejt-válasz.

A germinális központok kialakulása és a follikuláris T-helper sejtek (Tfh) válasza alapvetően fontos a robusztus humorális immunreakcióhoz. Egy post mortem vizsgálat nem talált germinális központokat és Tfh-sejteket COVID-19-ben meghaltak esetén, ami arra utal, hogy legalábbis részben a nem megfelelő Tfh-válasz okozhatja a tartós antitestválasz hiányát SARS-CoV-2-fertőzés esetén.

SARS-CoV-2-ellenes oltások

Jelenlegi tudásunk szerint a COVID-19 elleni védekezéshez és a vakcina által súlyosbított betegség elkerüléséhez fontos a humorális és Th1-sejtek által irányított sejtes immunválasz egyensúlya. A különböző vakcináknak (élő, legyengített vírust tartalmazó vakcina, teljes inaktivált vírust tartalmazó vakcina, vírus-vektoron alapuló vakcina, inaktivált alegység vakcina, nukleinsav-vakcina) különböző előnyei és kockázatai vannak, azonban a legtöbb vizsgálat statisztikai ereje nem alkalmas a nem gyakori mellékhatások kimutatására. A legtöbb vizsgálat nem vont be 18 év alattiakat és 55 évnél idősebbeket, terhesekkel egyetlen vizsgálat sem folyt. A legtöbb vakcina és vakcinajelölt intramuszkuláris beviteli utat használ, holott a nyálkahártya-immunitás szerepe is fontos.

A vizsgálatok szerint az Oxford University és az AstraZeneca hűtést igénylő adenovirus-asszociált SARS-CoV-2-tüskefehérjét tartalmazó oltása kiváltotta a tüskefehérje elleni IgG termelődését és beindította a neutralizáló antitestek termelődését, valamint IFNγ T-sejtes választ is kiváltott a legtöbb személyben, a második dózis pedig tovább növelte a humorális választ.

A Moderna –20°C-os tárolási hőmérsékletet igénylő, mRNS alapú oltása lipid nanorészecskékbe zárt, szekvencia-optimalizált tüskefehérje-mRNS-t tartalmaz, a vizsgálatokban antitest-termelődést, továbbá CD4+ Th1-sejtek felé eltolt sejtes immunválaszt eredményezett.

A Pfizer és a BioNtech –80°C-os tárolási hőmérsékletet igénylő, lipid nanorészecskékbe zárt nukleozid-módosított mRNS-vakcinája RBD-ellenes IgG- és neutralizáló antitest-termelődést indított be. A cég vakcinajelöltjei közül az került a III-as fázisú vizsgálatba, majd forgalomba, amelyik szélesebb T-sejtválaszt generált (nagyobb CD4+ és CD8+ T-sejtválasz a tüskefehérje és az RBD ellen).

A Johnson & Johnson 2–8°C-on tárolandó, vírus-vektoron alapuló vakcinája a teljes tüskefehérjét expresszálja, erős neutralizáló antitestválaszt eredményezve. Az orosz Gamaleya vakcinája szintén tüskefehérjét expresszáló vírus-vektoron alapuló vakcina, RBD-ellenes és neutralizáló antitest-termelődést indított be, valamint az oltás utáni 28. napon csúcsosodó CD4+ és CD8+ T-sejtválaszt. A Sinovac Biotech CoronaVac-ja inaktivált vírust tartalmazó vakcina, két dózissal alkalmazva RBD-ellenes és neutralizáló antitest-termelődést eredményezett, az utóbbi szignifikánsan erősebb volt fiatalabbak (18-39 évesek), mint 40-59 évesek esetében, és akkor, ha a második dózist nem a 14., hanem a 28. nap adták; ennél a vakcinánál nem közöltek celluláris immunválasszal kapcsolatos adatokat. A Sinopharm két aluminium adjuvánssal alkalmazott, inaktivált vírust tartalmazó vakcinája esetében neutralizáló antitestek megjelenését kimutatták, sejtes immunválaszt azonban nem.

Vakcina által súlyosbított betegség

Az antitestfüggő serkentés során a heterotipikus (nem neutralizáló) antitestek a komplementtel vagy az Fc-receptorokkal való interakció révén elősegíthetik a vírusok belépését a sejtekbe, ami virális replikáció nélkül is aktiválhatja a macrofágokat, monocitákat, B-sejteket, és IL-6-, TNFα- és IL-10-termelődést eredményezhet. Felmerült a gyanú, hogy ez olyan személyekben is bekövetkezhet, akik COVID-19 elleni vakcináció után fertőződnek meg SARS-CoV-2-vel. Az Fc-receptorok által mediált antitestfüggő serkentés kockázata az elsődleges antitestválasz csökkenése miatt a SARS-CoV-2-tüskefehérje mutációi révén fokozódhat, azonban erre utaló bizonyítékot a III-as fázisú vizsgálatokban nem találtak.

Összefoglalóan elmondható: alapvető fontosságú, hogy a vizsgálatok a humorális és sejtes immunválasz célpontjait epitóp-szinten tisztázzák, meghatározzák a fertőzés és a vakcináció által létrehozott B- és T-sejt-receptor-repertoárt, és megfejtsék a hosszú távon fennmaradó védettség mechanizmusait.


Szemlézte:
Kazai Anita dr.

Eredeti közlemény:
Poland, Gregory A., Inna G. Ovsyannikova, and Richard B. Kennedy. "SARS-CoV-2 immunity: review and applications to phase 3 vaccine candidates." The Lancet (2020).

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A rovat további cikkei

Klinikum

Az inzulinrezisztencia gyógyszeres kezelése

Az inzulinrezisztencia több betegség, szindróma pathogenezisében részt vesz, ezek közül a legfontosabb a metabolikus szindróma, a 2-es típusú cukorbetegség, a polycystás ovarium szindróma

Klinikum

A bél-agy-tengely újabb összefüggései

Gyulladásos bélbetegség esetén több mint duplájára nő a demencia kockázata; IBD-ben szenvedőknél 7 évvel korábban kezdődik az elbutulás.

Klinikum

A poszt-akut Covid-19-beteg ellátása a háziorvosi praxisban

A Covid-19-betegek 10%-a tapasztal elhúzódó gyógyulást. Holisztikus támogatással, pihenéssel, tüneti kezeléssel és az aktivitás fokozatos növelésével legtöbbjük spontán, bár lassan gyógyul. Az új, perzisztens vagy progresszív respiratorikus, kardiális vagy neurológiai tünetek specialista bevonását igényelhetik.

Klinikum

A hyperuricaemia diétás vonatkozásai

MEZEI Zsuzsanna

A húgysav keletkezésének vannak endogen (purinszintézis, sejtpusztulás) és exogen (táplálkozás) forrásai. A kezelésnek tehát ennek megfelelően kell, hogy legyen nem csak endogen, hanem exogen útja is, ami magát a táplálkozást (és a helyes életvitelt is) foglalja magába.

Klinikum

A Janus-kináz-gátlás alapjai – mi történik a sejten belül? - A Figyelő 2017;1

POLGÁR Anna

A rheumatoid arthritis (RA) patomechanizmusának ismert résztvevői az aktivált T-sejtek által stimulált B-sejtek és a monocyta-macrophag rendszer sejtjei, amelyek jelentős mennyiségű gyulladásos citokint termelnek. A citokinek hatásukat a különböző sejteken megjelenő receptorok közvetítésével fejtik ki.

Kapcsolódó anyagok

COVID-19

Enyhe tünetmentes, SARS-CoV-2-fertőzött járóbetegeknél észlelt íz- és szagérzékelési változások

A Covid-19-ről szóló beszámolók a betegség súlyosságától függően, tünetileg leggyakrabban a lázat, a fáradtságot, a száraz köhögést, az izomfájdalmat és a légszomjat említik. Ugyanakkor a szerzők tudomása szerint eddig csak egy tanulmány foglalkozott Covid-19 fertőzötteknél a szag- vagy ízérzékelésben bekövetkezett változásokkal, és 34%-os prevalenciát állapítottak meg a kórházban kezeltek körében. Viszont a tanulmány nem közölt adatot a megváltozott érzékelés idejéről és a többi tünethez való viszonyáról.

COVID-19

A SARS-CoV-2-re adott antitest válasz COVID-19 betegekben

A SARS-CoV-2 vírus fertőzés kapcsán még nem ismerjük pontosan a szervezet antitest válaszát, illetve az antitestek kimutatásának klinikai értékét sem tudjuk még felmérni.

COVID-19

Enyhe tünetmentes SARS-CoV-2-fertőzött betegeknél észlelt íz- és illatérzékelés-változás

Az egyes jelentések és tudományos publikációk a SARS CoV-2 vírussal fertőzött betegek tünetei között leggyakrabban a lázat, a fáradtságot, a száraz köhögést, az izomfájdalmat és a légszomjat említik. Ugyanakkor enyhe tüneteket mutató betegek gyakran számoltak be a szag- vagy ízérzékelésben bekövetkezett változásokról, mint a megbetegedés általuk tapasztalt első jeléről.

COVID-19

COVID-19: gasztrointesztinális tünetek

A szerzők szerkesztőségi levél formájában hívják fel a figyelmet arra, hogy a 2019 decembere óta világjárvánnyá lett coronavírus betegség 2019 (COVID-19) okozója, az új coronavirus (SARS-CoV-2) az ismert légzőszervi panaszok mellett gasztrointesztinális tüneteket is okozhat. Enyhe tünetekről van szó: émelygés, hányinger, nem súlyos hasmenés, melyeknek összefüggését a járvánnyal gyakran nem ismerik fel, jóllehet egyértelműen kimutatható a SARS-CoV-jelenléte a tápcsatornából vett biopsziás anyagban éppúgy, mint a székletben. Az emésztőszervi tünetek megelőzhetik a légúti tüneteket. A kezdeti tünetek felismerése nagy jelentőségű, mert lehetővé teszi a fertőzés korai diagnózisát és a beteg izolálását, még a léguti tünetek megjelenése előtt. Jelenleg nem tisztázott fontos szempont a fertőzőképesség megállapítása a gasztrointesztinális COVID-19 eseteiben.

Honnan ered a SARS-CoV-2? - interjú Müller Viktorral és Kemenesi Gáborral