A potenciálisan ígéretes terápiák (például immunterápia vagy génterápia) egyik fő limitációját az jelentheti, hogy a gyógyszerek nem képesek hatékonyan átjutni a vér-agy gáton (BBB). Ezért, azon beavatkozások megismerése, melyek a BBB-t lehetővé teszik, fontos részét képezi a neurodegeneratív betegségekkel kapcsolatos terápiáknak.

A génterápia az idegsejtek helyreállításával, vagy azok degenerációval szemben ellenállóvá tételével alkalmas lehet a neurodegeneratív kórképek kezelésére. Az adenoasszociált vírus- (AAV-) vektorok a géntranszfer vonzó lehetőségét kínálják, ugyanakkor a terápiás célzatú genetikai vizsgálatok során a vírusvektort kizárólag intrathecalis vagy intracerebralis beadással sikerült a megfelelő agyi régiókba bejuttatni. Ez komoly limitáló tényezője az AAV-k alkalmazásának. A neurodegeneratív betegségek kezelése során szükség lehet a molekulák különböző agyi régiókba történő egyidejű bejuttatására. Azaz az ideális géntranszfer biztonságos, noninvazív és régióspecifikus, mely feltételek a szisztémás vektoradagolásra nem teljesülnek.

A közelmúltban több vizsgálat is kimutatta, hogy alacsony intenzitású fókuszált ultrahang (low-intensity focused ultrasound, LIFU) intravénásan beadott mikrobuborékokkal kombinálva képes a BBB biztonságos, átmeneti megnyitására. A BBB megnyitása főemlősökben már sikeresen megvalósult, ami biztató a humán vizsgálatok szempontjából, tekintettel a főemlősök és az ember között meglévő nagyfokú anatómiai és élettani hasonlóságokra.

Javier Blesa és munkatársai a Science Advances folyóiratban megjelent cikkükben majmokon és embereken mutatták be, hogy az intravénásan beadott AAV LIFU-val kombinált BBB-megnyitást követően biztonságosan és célzottan juttatható be a Parkinson-kór által érintett agyi régiókba, ezzel lehetőséget nyitva a további génterápiás beavatkozásoknak.

A transcranialis LIFU MR-célzással történt, a sikeres BBB-megnyitást a célzott régió gadolíniumhalmozásával bizonyították, mely molekula az intakt BBB-n nem képes átjutni. A LIFU-t követően a BBB-megnyitás a kontroll-MR-vizsgálatokon kellően specifikus volt és egyéb strukturális elváltozást nem okozott. Nem járt neurológiai vagy viselkedéses változással sem és 24 órán belül a BBB funkciója helyreállt. Amennyiben egy egész, terápiás szempontból fontos régió (putamen) BBB-megnyitását hajtották végre, a BBB helyreállása egy hónapon belül ment végbe. Az AAV-vektor által elért sejteket az AAV által hordozott GFP expressziója jelezte, mely a hisztológiai vizsgálatok alapján a LIFU által célzott területeken belül volt kimutatható. A szövettani vizsgálatok során mikroszkópos vérzés, necrosis vagy abnormális sejtmorfológia nem igazolódott, továbbá a sejtszámok a célzott részeken megfeleltek az ellenoldali, nem célzott részeken mérhető sejtszámokkal. A BBB megnyitását humán tesztalanyokkal is elvégezték, itt a BBB megnyitását a célzott régió sejtjei 18F-kolin-tracer felvételének PET-vizsgálatok során mérhető fokozódásával igazolták.

Összességében a vizsgálat bizonyítékokkal szolgál arról, hogy a minimálinvazív LIFU használata lehetővé teszi az AAV-k célzott bejuttatását a BBB-n keresztül, mely potenciális lehetőséget nyit a technika neurodegeneratív betegségekben történő alkalmazására.

Szemlézte:
Cséke Balázs dr.

Eredeti közlemény:

Blesa J, Pineda-Pardo JA, Inoue KI, et al. BBB opening with focused ultrasound in nonhuman primates and Parkinson's disease patients: Targeted AAV vector delivery and PET imaging. Sci Adv. 2023;9(16):eadf4888. doi:10.1126/sciadv.adf4888