A legújabb, a korábbi ismert autoinflammatorikus kórképektől immunpatomechanizmusában merőben különböző betegségről szeretnék egy friss közleményt ismertetni. Teszem ezt abból az okból, hogy lehetőségem volt az egyik érintett beteg ellátásába bekapcsolódni, és megfigyelhettem, hogy hét éven át tartó, mindig csak részleges javulást eredményező összetett kezelési próbálkozás és fáradhatatlan diagnosztikai nyomozás hogyan vezetett arra, hogy az NIH-ben végre megtalálják a bűnös gént, az immunszabályozási zavart. A gyermeknek első életheteitől kezdve plakkos, lila, ulceratív, kéz-, lábujj-, orr-, arc-, fülelváltozásai jelentkeztek időnként acronekrózissal szövődve, ami szövettanilag a kiserek leukocytoclasticus vasculitisének felelt meg, helyenként mikrothrombusokkal. Ehhez még livedo reticularis, teleangiectasiák, interstitiális tüdőbetegség és szisztémás gyulladás, növekedési elmaradás is társultak. Az infantilis SLE-szerű kórképnél átmenetileg ANA- és antifoszfolipid-pozitivitást is találtak. Számtalan immunszuppresszív gyógyszerrel (prednisolon, cyclophosphamid, rituximab, anakinra), valamint IVIG-gel kezelték, sikertelenül. A terápiarezisztencia miatt felmerült a primer immundefektus is, ennek alapos, tudományos mélységű kivizsgálása során igazolták a lymphocyták fokozott interferontermelését. Erre utalt például, hogy a gyermek sohasem betegedett meg vírusinfekciókban és nem tudtak a B-lymphocytáiból EBV-vírussal halhatatlan sejtvonalat létrehozni, valamint az in vitro lymphoblasttranszformációs tesztben saját plazmája gátolta a T-sejtek proliferációját. Ez vezette arra az NIH kutatóit, hogy az interferon (IFN) -gén szabályozását elemezzék, és teljes exomszekvenálással (whole-exome sequencing) rátaláljanak az endoplazmás retikulumban ülő STING (stimulator of interferon genes) fehérjét kódoló gén de novo mutációjára. A STING-molekula egyébként citoszolikus DNS-szenzor. Ez a GOF (gain of function) -mutáció ördögi körként az 1-es típusú IFN-gének és az IFN-válasz gének fokozott átíródásához vezet. A kontrollálatlan IFN-béta-szintézis az 1-es típusú IFN-receptoron keresztül a STAT1 (signal transducer and activator of transcription 1) molekula fokozott foszforilációjához, és így túlműködéséhez vezet, ami pedig a sejtmagban ismét fokozza az IFN-válasz gének átíródását és egyéb proinflammatorikus citokinek szintézisét. (Ez a bonyolult szabályozási folyamat jobban követhető a cikk 3. ábráján). A STING-gén mutációját további öt, hasonló klinikai fenotípusú gyermeknél is megtalálták, néhányuknál még szeropozitív erozív polyarthritis és myositis is bővítette a klinikai képet. In vitro kísérletekben a JAK (Janus kináz) -inhibitorok gátolták a konstitutív fokozott JAK-STAT jelátvitelt a betegek limfocitáiban. Az információk birtokában most kísérletesen egy új JAK1,2-inhibitorral (baricitinib) próbálják kezelni a gyermeket. Kérdezhetnénk, hogy miért nem IFN-gátló terápiát kap? Igen, már ezek a szerek is “kopogtatnak”, fázis I, II vizsgálatok beszámolói alapján eredményesen és leleményesen tudják gátolni mind az IFN-molekulát és IFN-receptort. Az IFN-szignalizáció szerepe előtérbe került az SLE patomechanizmusának vizsgálatában is. Az autoantitesteket kontrollálatlanul gyártó B-sej- klónok stimulációjában az 1-es típusú IFN-ek szerepe a B-sejt-aktiváció révén egyértelmű. Biztos, hogy a sokarcú SLE elsősorban korai, kisgyermekkorban induló, valamint a herediter, illetve atípusos formáinál gondolnunk kell a monogénes öröklődésű altípusokra is (pl. a TREX-1 gén mutációihoz kapcsolódó Aicardi-Goutieres szindrómára vagy a familiális ‘’chilblain’’ lupusra). A jövőben várható, hogy a teljesgenom-szekvenálás az interferonszabályozás további genetikai zavarait fedheti fel. A nagyon összetett és tanulságos esetekből igazán meggyőződik az ember, hogy az immunszabályozási zavarok felderítése kapcsán milyen szorosan összefonódik a reumatológia és az immunológia, valamint hogy nem lazíthatunk; ha jó orvosok akarunk lenni akkor az életünk végéig tanulnunk kell, hogy megérthessük az újabb és újabb betegségeket. A monogénes autoinflammatorikus betegségek tanulmányozása során betekintést nyerhetünk az alapvető proinflammatorikus citokinek szabályozási útvonalaiba, valamint a szisztémás és szervspecifikus gyulladásban betöltött szerepükre. 2014, október, Halifax, Kanada A közlemény: Activated STING in a vascular and pulmonary syndrome. Liu Y, Jesus AA, Marrero B, Yang D, Ramsey SE, Montealegre Sanchez GA, Tenbrock K, Wittkowski H, Jones OY, Kuehn HS, Lee CC, DiMattia MA, Cowen EW, Gonzalez B, Palmer I, DiGiovanna JJ, Biancotto A, Kim H, Tsai WL, Trier AM, Huang Y, Stone DL, Hill S, Kim HJ, St Hilaire C, Gurprasad S, Plass N, Chapelle D, Horkayne-Szakaly I, Foell D, Barysenka A, Candotti F, Holland SM, Hughes JD, Mehmet H, Issekutz AC, Raffeld M, McElwee J, Fontana JR, Minniti CP, Moir S, Kastner DL, Gadina M, Steven AC, Wingfield PT, Brooks SR, Rosenzweig SD, Fleisher TA, Deng Z, Boehm M, Paller AS, Goldbach-Mansky R. N Engl J Med. 2014 Aug 7;371(6):507-18. doi: 10.1056/NEJMoa1312625. Epub 2014 Jul 16.