Klinikum

A legújabb autoinflammatorikus kórkép - SAVI (STING-associated vasculopathy with onset in infancy)

DÉRFALVI Beáta

2014. OKTÓBER 19.

A legújabb, a korábbi ismert autoinflammatorikus kórképektől immunpatomechanizmusában merőben különböző betegségről szeretnék egy friss közleményt ismertetni. Teszem ezt abból az okból, hogy lehetőségem volt az egyik érintett beteg ellátásába bekapcsolódni, és megfigyelhettem, hogy hét éven át tartó, mindig csak részleges javulást eredményező összetett kezelési próbálkozás és fáradhatatlan diagnosztikai nyomozás hogyan vezetett arra, hogy az NIH-ben végre megtalálják a bűnös gént, az immunszabályozási zavart.

A gyermeknek első életheteitől kezdve plakkos, lila, ulceratív, kéz-, lábujj-, orr-, arc-, fülelváltozásai jelentkeztek időnként acronekrózissal szövődve, ami szövettanilag a kiserek leukocytoclasticus vasculitisének felelt meg, helyenként mikrothrombusokkal. Ehhez még livedo reticularis, teleangiectasiák, interstitiális tüdőbetegség és szisztémás gyulladás, növekedési elmaradás is társultak. Az infantilis SLE-szerű kórképnél átmenetileg ANA- és antifoszfolipid-pozitivitást is találtak. Számtalan immunszuppresszív gyógyszerrel (prednisolon, cyclophosphamid, rituximab, anakinra), valamint IVIG-gel kezelték, sikertelenül. A terápiarezisztencia miatt felmerült a primer immundefektus is, ennek alapos, tudományos mélységű kivizsgálása során igazolták a lymphocyták fokozott interferontermelését. Erre utalt például, hogy a gyermek sohasem betegedett meg vírusinfekciókban és nem tudtak a B-lymphocytáiból EBV-vírussal halhatatlan sejtvonalat létrehozni, valamint az in vitro lymphoblasttranszformációs tesztben saját plazmája gátolta a T-sejtek proliferációját. Ez vezette arra az NIH kutatóit, hogy az interferon (IFN) -gén szabályozását elemezzék, és teljes exomszekvenálással (whole-exome sequencing) rátaláljanak az endoplazmás retikulumban ülő STING (stimulator of interferon genes) fehérjét kódoló gén de novo mutációjára. A STING-molekula egyébként citoszolikus DNS-szenzor. Ez a GOF (gain of function) -mutáció ördögi körként az 1-es típusú IFN-gének és az IFN-válasz gének fokozott átíródásához vezet. A kontrollálatlan IFN-béta-szintézis az 1-es típusú IFN-receptoron keresztül a STAT1 (signal transducer and activator of transcription 1) molekula fokozott foszforilációjához, és így túlműködéséhez vezet, ami pedig a sejtmagban ismét fokozza az IFN-válasz gének átíródását és egyéb proinflammatorikus citokinek szintézisét. (Ez a bonyolult szabályozási folyamat jobban követhető a cikk 3. ábráján). A STING-gén mutációját további öt, hasonló klinikai fenotípusú gyermeknél is megtalálták, néhányuknál még szeropozitív erozív polyarthritis és myositis is bővítette a klinikai képet.

In vitro kísérletekben a JAK (Janus kináz) -inhibitorok gátolták a konstitutív fokozott JAK-STAT jelátvitelt a betegek limfocitáiban. Az információk birtokában most kísérletesen egy új JAK1,2-inhibitorral (baricitinib) próbálják kezelni a gyermeket. Kérdezhetnénk, hogy miért nem IFN-gátló terápiát kap? Igen, már ezek a szerek is “kopogtatnak”, fázis I, II vizsgálatok beszámolói alapján eredményesen és leleményesen tudják gátolni mind az IFN-molekulát és IFN-receptort.
Az IFN-szignalizáció szerepe előtérbe került az SLE patomechanizmusának vizsgálatában is. Az autoantitesteket kontrollálatlanul gyártó B-sej- klónok stimulációjában az 1-es típusú IFN-ek szerepe a B-sejt-aktiváció révén egyértelmű. Biztos, hogy a sokarcú SLE elsősorban korai, kisgyermekkorban induló, valamint a herediter, illetve atípusos formáinál gondolnunk kell a monogénes öröklődésű altípusokra is (pl. a TREX-1 gén mutációihoz kapcsolódó Aicardi-Goutieres szindrómára vagy a familiális ‘’chilblain’’ lupusra). A jövőben várható, hogy a teljesgenom-szekvenálás az interferonszabályozás további genetikai zavarait fedheti fel.

A nagyon összetett és tanulságos esetekből igazán meggyőződik az ember, hogy az immunszabályozási zavarok felderítése kapcsán milyen szorosan összefonódik a reumatológia és az immunológia, valamint hogy nem lazíthatunk; ha jó orvosok akarunk lenni akkor az életünk végéig tanulnunk kell, hogy megérthessük az újabb és újabb betegségeket. A monogénes autoinflammatorikus betegségek tanulmányozása során betekintést nyerhetünk az alapvető proinflammatorikus citokinek szabályozási útvonalaiba, valamint a szisztémás és szervspecifikus gyulladásban betöltött szerepükre.


2014, október, Halifax, Kanada


A közlemény:
Activated STING in a vascular and pulmonary syndrome.
Liu Y, Jesus AA, Marrero B, Yang D, Ramsey SE, Montealegre Sanchez GA, Tenbrock K, Wittkowski H, Jones OY, Kuehn HS, Lee CC, DiMattia MA, Cowen EW, Gonzalez B, Palmer I, DiGiovanna JJ, Biancotto A, Kim H, Tsai WL, Trier AM, Huang Y, Stone DL, Hill S, Kim HJ, St Hilaire C, Gurprasad S, Plass N, Chapelle D, Horkayne-Szakaly I, Foell D, Barysenka A, Candotti F, Holland SM, Hughes JD, Mehmet H, Issekutz AC, Raffeld M, McElwee J, Fontana JR, Minniti CP, Moir S, Kastner DL, Gadina M, Steven AC, Wingfield PT, Brooks SR, Rosenzweig SD, Fleisher TA, Deng Z, Boehm M, Paller AS, Goldbach-Mansky R.
N Engl J Med. 2014 Aug 7;371(6):507-18. doi: 10.1056/NEJMoa1312625. Epub 2014 Jul 16.

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A rovat további cikkei

Klinikum

Az inzulinrezisztencia gyógyszeres kezelése

Az inzulinrezisztencia több betegség, szindróma pathogenezisében részt vesz, ezek közül a legfontosabb a metabolikus szindróma, a 2-es típusú cukorbetegség, a polycystás ovarium szindróma

Klinikum

A bél-agy-tengely újabb összefüggései

Gyulladásos bélbetegség esetén több mint duplájára nő a demencia kockázata; IBD-ben szenvedőknél 7 évvel korábban kezdődik az elbutulás.

Klinikum

A hyperuricaemia diétás vonatkozásai

MEZEI Zsuzsanna

A húgysav keletkezésének vannak endogen (purinszintézis, sejtpusztulás) és exogen (táplálkozás) forrásai. A kezelésnek tehát ennek megfelelően kell, hogy legyen nem csak endogen, hanem exogen útja is, ami magát a táplálkozást (és a helyes életvitelt is) foglalja magába.

Klinikum

Reumatológiai gyulladásos megbetegedések és családtervezés – a reumatológus szemével - A Figyelő 2017;1

SEVCIC Krisztina

Klinikai vizsgálatok igazolják, hogy az RA-s nőknek kevesebb gyermekük születik, illetve gyakoribb köztük a gyermektelenség, különösen, ha fiatal életkorban (30 éves kor előtt) diagnosztizálják betegségüket, illetve ha a diagnózis felállításakor még nincs gyermekük.

Klinikum

A Janus-kináz-gátlás alapjai – mi történik a sejten belül? - A Figyelő 2017;1

POLGÁR Anna

A rheumatoid arthritis (RA) patomechanizmusának ismert résztvevői az aktivált T-sejtek által stimulált B-sejtek és a monocyta-macrophag rendszer sejtjei, amelyek jelentős mennyiségű gyulladásos citokint termelnek. A citokinek hatásukat a különböző sejteken megjelenő receptorok közvetítésével fejtik ki.

Kapcsolódó anyagok

Klinikum

Gyermekreumatológiai panaszok, tünetek értékelése szakdolgozói szemmel - A Figyelő 2015;2

SZABÓ Brigitta

A betegelőjegyzést végző szakdolgozó felelőssége nagy, mivel a beteg, illetve a szülő elmondása alapján kell döntenie az ellátandó eset sürgősségéről. A bemutatott célzott kérdésekkel nagy biztonsággal eldönthető, hogy melyik beteg igényel soron kívüli ellátást és ki az, aki kivárhatja a szokásos előjegyzési időt.

Klinikum

Betegség kimeneteli vizsgálat felnőtt JIA-s betegek körében

A jelenlegi terápiás protokollok már lehetővé teszik a klinikailag inaktív betegség elérését betegek nagy részében, a jó állapot fenntartásához azonban a betegek gyakran hosszú ideig kapnak egy vagy akár többféle gyógyszeres kezelést és egyre többen éveken át biológiai terápiát.

Klinikum

A biológiai terápiák immunogenitásának klinikai jelentősége a tumornekrózis-faktor-alfa-gátlók kapcsán

A biológiai terápiák új korszakot nyitottak a reumatológiában. Átütő lehetőséget és sikert jelentenek számos gyulladásos reumás betegségben mint a rheumatoid arthritis, spondylarthritisek, juvenilis idiopathiás arthritis, arhritis psoriatica – kezelésében csakúgy, mint más immun patogenezisű kórképben.

Klinikum

Bozsóky Sándor emlékérem, életműdíj

BALOGH Zsolt

Nagyon köszönöm az egyesület vezetőségének a megtiszteltetést, hogy ez alkalommal egyike lehetek a Bozsóky Sándor emlékéremmel kitüntetetteknek. Közel sem vagyok biztos benne, hogy meg is érdemlem. Amiért mégis elfogadtam az az, hogy visszaemlékeztem Bozsóky profnál, egy, a már betegsége alatt tett látogatásra, amikor is vállamat átkarolva magához húzva mondta, hogy szinte saját fiának tekint - bizonyára Ő is örült volna ennek a mostani hírnek.

Klinikum

Új eredmények a gyermekkori reumatológiai és immunhiányos állapotok területén

A Magyar Tudomány Ünnepe rendezvénye IMMUNOLÓGIAI ÉS REUMATOLÓGIAI KÓRKÉPEK GYERMEKKORBAN Tudományos ülés 2014. NOVEMBER 21