Klinikum

A dohányzás szerepe a rheumatoid arthritis patogenezisében - A Figyelő 2016;1

KISS Emese

2016. OKTÓBER 11.

Szöveg nagyítása:

-
+

A rheumatoid arthritis (RA) az ízületek destrukciójához vezető krónikus autoimmun betegség. Kialakulásában genetikai és környezeti faktorok együttesen vesznek részt. A genetikai meghatározottság körülbelül 50%-áért bizonyos HLA-DRB1 szekvenciák, az úgynevezett shared epitópok (SE) felelősek. A környezeti ártalmak közül legjobban a dohányzás szerepe tanulmányozott. Epidemiológiai tanulmányok igazolják, hogy már kialakult RA-ban a dohányzás kedvezőtlenül hat a betegség lefolyására, gyorsabb és jelentősebb mértékű a radiológiai progresszió, gyakoribbak az extraartikuláris manifesztációk, kevésbé reagálnak a betegek az alkalmazott kezelésekre, közel 1/3-ukban perzisztens betegségaktivitás igazolható. A dohányosokban magasabb a mortalitás is, elsősorban cardiovascularis, respiratórikus és malignus betegségek következtében, amelyek kialakulását a dohányzás elősegíti. Az incidens RA-t már évekkel megelőzően kimutathatók autoantitestek – reumatoid faktor (RF) és citrullinált protein elleni antitestek (ACPA) –, ami az immuntolerancia megszűnésének, az autoimmunitásnak a jele. A preklinikai fázis megjelenésében igazolt a dohányzás szerepe: a légutakban krónikus gyulladást vált ki, a természetes immunválasz sejtjeit aktiválja, azok peptidil-arginin deimináz enzimet választanak el, ami citrullinálja a fehérjéket. A citrullináció révén a fehérjék immunogénné válnak, és ACPA-termelést indukálnak. Ez a folyamat új megvilágításba helyezi a tüdőérintettség szerepét is az RA patogenezisében, és arra utal, hogy a tüdő nemcsak az RA-s gyulladás lehetséges célpontja, hanem az autoimmun válasz kialakulásának, a szeropozitív RA bevezető szakaszának színhelye is. A dohányzásnak mind az intenzitása, mind a tartama összefügg az RA kialakulásával. A dohányzás elhagyásával az RA kialakulási kockázatának csökkenését igazolták. Ez a tény egyik alapvető pillére lehet az RA kezelésének. A dohányzás káros egészségügyi hatásai Ma már jól ismert a dohányzás sokoldalú egészségkárosító hatása. Egyértelmű összefüggés mutatható ki a dohányzás és a korai öregedés között. Igazolt a dohányzás kockázati szerepe a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) és a tüdőrák, valamint a szív-ér-rendszeri betegségek kialakulásában, összefüggés igazolható a dohányzás és a cardiovascularis morbiditás, mortalitás között (1). A dohányzás szerepe az RA kialakulásában Egyre több adat szól amellett, hogy a dohányzás az RA kialakulásának is egyik kulcsfontosságú faktora. Kimutatták, hogy RA-sok körében magasabb a dohányzók aránya (2). Definitív RA-ban a dohányzás szoros összefüggést mutat a gyulladásos folyamat perzisztálásával, az ennek következtében kialakuló folyamatos klinikai betegségaktivitással, a reumás csomók és az extraartikuláris manifesztációk megjelenésével és a progresszív, radiológiailag igazolt ízületi károsodással (3). Svensson és munkatársai 640 beteg nyolcéves követése során igazolták, hogy a betegek 37%-ában észlelhető perzisztens betegségaktivitás (vagyis a remisszió folyamatos hiánya), amelynek a női nem, a magas kezdeti betegségaktivitás és a 6. hónapban el nem ért remisszió mellett a dohányzás volt az egyik statisztikailag igazolt független rizikófaktora. Ezekben a betegekben intenzívebb volt a radiológiai progresszió is (4). A dohányzó betegek rosszabbul reagálnak a DMARD-kezelésekre (5). Tanulmányok szerint mind a dohányzás intenzitása, mind a tartama összefügg az RA kialakulásával (6, 7). A morbiditáson túl a mortalitás is kedvezőtlenül alakul. Egy több mint 5000 RA-s beteget tárgyaló tanulmány azt igazolta, hogy a dohányzók körében szignifikánsan magasabb mind az összmortalitás (közel kétszeres a kockázati arány), mind a cardiovascularis eredetű és a tüdőráknak tulajdonítható halálozás rizikója, ha a sosem vagy csak korábban dohányzókhoz viszonyítjuk (8). A mortalitás minden egyes évvel jelentősen csökkent azokban, akik abbahagyták a dohányzást. Ez a megfigyelés kiinduló alapja és szerves része lehet a dohányzás elleni kampánynak RA-ban. Más kutatók azt igazolták, hogy legalább 10 év szükséges a dohányzás elhagyását követően ahhoz, hogy jelentősen csökkenjen az RA kialakulásának kockázata (9). A dohányzás összefügg a már évekkel az RA kialakulását megelőzően megjelenő autoantitestekkel – RF, ACPA, karbamilált fehérjék elleni antitestek (aCarP) –, amelyek nemcsak az RA későbbi kialakulásával, hanem annak súlyosságával és magas mortalitásával is összefüggést mutatnak. Ajeganova ezen autoantitestek mortalitásban játszott szerepét elemezte RA-s betegekben, és megállapította, hogy az RF a többi autoantitest jelenlététől függetlenül növelte az összmortalitást, és szoros összefüggést mutatott a tumoros és respiratórikus halálozással. Az ACPA elsősorban a cardiovascularis eredetű halálozás rizikófaktorának bizonyult (10). Ez utóbbi nem meglepő annak ismeretében, hogy az ACPA szerepe – fokozott prothromboticus, prooxidatív és proatheroticus hatásainál fogva – igazolt az atherogenesisben, a szívizom diszfunkciójában és a cardiovascularis morbiditásban (10–13). Az eddig ismertetett eredményektől eltérően egyes vizsgálatok azt mutatják, hogy a füstmentes, csak nikotintartalmú cigaretták nem fokozzák az RA kialakulását (14), illetve egy később részletesebben ismertetésre kerülő közlemény (8) azt igazolta, hogy az RA kockázata a korábban dohányzók körében magasabb, míg az aktuálisan dohányosoknál már nem. Ennek magyarázata, hogy a dohányfüst összetett, több mint 9000 vegyületet azonosítottak, és közel 100, mások szerint 4000 toxikus anyagot mutattak ki benne (15). Ezek között szerepelnek a nikotinon túl különböző nehézfémek, toxikus aromás szénhidrogének, szerves anyagok, gázok (például szén-monoxid), szabad gyökök és reaktív oxigéntermékek (16). Ezek komplex immunológiai hatása ismert: részben gyulladáskeltők, de lehetnek antiinflammatorikusak is. A dohányfüst gátolja például a macrophagok fagocitáló és antibakteriális funkcióit, az intracelluláris killinget, T-sejtes anergiát eredményez, a citokinprofilban Th1 és Th17 irányból Th2 irányú shiftet okoz, aktiválja a PAD4 enzimet, fokozza az oxidatív stresszt. Ugyanakkor például a nikotinerg acetilkolin-receptor aktiválása révén gátolja az IL12-t, a macrophagok TNF-alfa-, IL-1- és IL-6-elválasztását. Emellett az egyes komponensek eltérő hatással bírhatnak (15, 17). Az RA kialakulását megelőző, úgynevezett preklinikai állapotban, illetve korai RA-ban is szerepe van a dohányzásnak. Korai RA-ban is magasabb a dohányosok aránya (59%), és a soha nem dohányzókhoz viszonyítva az RA kialakulása közel háromszor nagyobb valószínűségű (18). Igazolták, hogy különösen meghatározott HLA-DRB1 szekvenciák (SE) jelenlétében a dohányzás az autoimmunitás egyik triggere, szerepe van az RF és az ACPA-k megjelenésében és az ízületek gyulladásának iniciálásában (19). A dohányzás és az ACPA-k kapcsolata, illetve genetikai és környezeti hatások összefonódása RA-ban Az RA klinikai tüneteinek megjelenése előtt már évekkel korábban kimutatható RF és ACPA jelenléte, és valószínűleg még korábban kimutathatók az autotolerancia megszűnésének genetikai és immunológiai jelei (20, 21). A dohányzás idült gyulladást hoz létre, ami serkenti a tüdőben lévő rezidens és a tüdőt infiltráló, úgynevezett NET-ózison áteső phagocyták peptidil-arinin-deimináz (PAD) enzimeinek elválasztását (22–25). A PAD a fehérjékben lévő pozitív töltésű arginint neutrális citrullinná alakítja. A szerkezeti változás révén a citrullinált fehérjék immunogénné válnak. A szeropozitív RA kialakulásának, illetve ezt már évekkel megelőzően az ACPA-k megjelenésének független rizikófaktora mind a dohányzás, mind az SE jelenléte. Ennek molekuláris magyarázatát az adja, hogy az SE töltési viszonyai miatt peptidkötő zsebébe szorosabban kötődnek a citrullinált fehérjék, mint a pozitív töltésű arginint hordozó proteinek. Ezt erősíti az a megfigyelés, ami szerint a dohányos és két HLA-DRB1 shared epitópot hordozó személyek esélye az RA kialakulására 21-szer nagyobb, mint a nem dohányzó és SE-negatívaké (19). A nem dohányos, két SE-t hordozók relatív kockázata RA tekintetében 15,7, míg az egy allélen SE-pozitívak relatív rizikója 7,5. Sem az SE, sem a dohányzás nem növelte a szeronegatív RA kialakulásának kockázatát. A tüdőérintettség új aspektusa Ismert, hogy RA-ban az egyik gyakran involvált extra­artikuláris célszerv a tüdő. A finomabb vizsgálati eljárásokkal ma már nemcsak pleuritis, fibrosis és reumatoid csomók igazolhatók, hanem interstitialis pneumonia, bron­chiec­tasia, bronchiolitis, emphysema, COPD, vasculitis, pul­monalis hipertenzió, vénás thromboembolisatio. Gyakoribb RA-ban az infektív pneumonia és a malignitások, közöttük a lymphomák és a bronchuscarcinoma elfordulása is. Mindezeket a folyamatokat a dohányzás provokálja és súlyosbítja. A tüdőérintettség az RA-s mortalitás 20%-áért felelős (17). Az RA preklinikai fázisának felismerése azonban új megvilágításba helyezte a tüdő szerepét. Az, hogy már az arthritis jelentkezése előtt igazolhatók az autoimmunitás jelei, felveti annak lehetőségét, hogy a kezdeti lépések színhelye nem is az ízület, hanem más szerv. Egyre több bizonyíték szól amellett, hogy a tüdő nem csak célszerv. Az autoimmunitás iniciálásában, az autotolerancia letörésében a tüdőben zajló folyamatoknak elsődleges kóroki szerepük van (17). A dohányzás krónikus gyulladást idéz elő a légutakban, ami a gyulladásos sejtek aktiválódásához, PAD-szekrécióhoz és a fehérjék citrullinációjához, majd ACPA-termelődéshez vezet. Preklinikai RA-ban a betegek köpetében és vérében ACPA mutatható ki (26). A tüdőben és a synoviumban a citrullináció közös targetjeit azonosították. Korai, kezeletlen ACPA-pozitív betegekben szövettani vizsgálat során nemcsak a gyulladás jelei láthatók, hanem ectopiás lymphoidszövet is, ami bronchusasszociált lymphoidszövet (BALT) megjelenésével jár (27). Az immunaktiváció nemcsak dohányosokban, hanem nem dohányzó ACPA-pozitív egyénekben is észlelhető. Definitív RA-ban nagy felbontású tüdő CT (HRCT) sok esetben igazol kislégúti betegségre jellemző eltérést, míg korai RA-ban légúti panaszok hiányában is interstitialis tüdőérintettség jelei mutathatók ki (28). Mindezek alapján úgy tűnik, hogy a tüdőben zajló elsődleges immunológiai folyamatok az RA kialakulásának lehetséges okai (17). A parodontitis és az RA kapcsolata Mivel a dohányzás egyaránt rizikófaktora az RA-nak és a parodontitisnek, felmerül, hogy a periodontitis kialakulásában szerepet játszó Porphyromonas gingivalis és annak citrullinációt végző PAD enzime, az ez ellen termelődő autoantitest, vagy a bakteriális PAD által citrullinált fehérjék elleni immunválasz, azaz az ACPA-k megjelenése volna a kapocs a két, idült gyulladással járó betegség között (29, 30). Fisher és munkatársai kimutatták, hogy ugyan asszociáció van a dohányzás és a P. gingivalis jelenléte, és az RA kialakulása között, azonban a dohányzás nem a P. gingivalis révén növeli az RA kockázatát (18). Az a nem várt megfigyelés, miszerint az aktuális dohányzás nem, csak a korábbi dohányzás mutat korrelációt az ACPA-k, majd később az RA megjelenésével, preklinikai RA esetén ismét a dohányfüst egyes komponenseinek lehetséges antiinflammatorikus hatásával magyarázható: a nikotinerg acetilkolin-receptorok aktiválódásán keresztül gátlódik a Th1 és Th17 típusú citokinek elválasztása (31). A munkacsoport feltételezi, hogy a dohányzás provokáló mucosalis környezetet teremt az ACPA-k kialakulására, az autoantitest-termelődést azonban a dohányzás, annak elhagyásáig, gátolja (18). Összegezve megállapítható, hogy a dohányzás egyértelműen hozzájárul az RA kialakulásához, és a definitív betegségben kedvezőtlen prognosztikai faktor. Ennek figyelembevételével a dohányzás elhagyása a kezelés elemi feltétele, és minden RA-s beteg számára kötelező a dohányzási tilalom betartása. Dr. Kiss Emese Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, SE, III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Reumatológia Tanszéki Csoport, Budapest Irodalom 1. US Department of Health and Human Services. The health consequences of smoking – 50 years of progress. A report of the surgeon general. 2014, https://www. Surgeongeneral.gov/library/report/50-years-of-progress/full-report.pdf 2. Boyer JF, et al. Traditional cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Joint Bone Spine 2011;78:179-83. 3. Saevarsdottir S, et al. Patients with early rheumatoid arthritis who smoke are less likely to respond to treatment with methotrexate and tumor necrosis factor inhibitors: observations from the epidemiological investigation of rheumatoid arthritis and the Swedish Rheumatology register cohorts. Arthritis Rheum 2011;63:26-36. 4. Svensson B, et al. Persistently active disease is common in patients with rheumatoid arthritis, particularly in women: a long-term inception cohort study. Scand J Rheumatol 2016; doi: 10.3109/03009742.1147595. 5. Westhoff G, et al. Rheumatoid patients who smoke have a higher need for DMARDs and feel worse, but they do not have more joint damage than non-smokers of the same serological group. Rheumatology (oxford) 2008;47:849-54. 6. Karlson EW, et al. A retrospective cohort study of cigarette smoking and risk of rheumatoid arthritis in female health professionals. Arthritis Rheum 1999;42:910-7. 7. Hutchinson D, et al. Heavy cigarette smoking is strongly associated with rheumatoid arthritis (RA), particularly in patients without a family history of RA. Ann Rheum Dis 2001;60:22-7. 8. Joseph RM, et al. Smoking-related mortality in patients with early rheumatoid arthritis – a retrospective cohort study using the Clinical Practice Research Datalink. Arthritis Care res. 2016; doi: 10.1002/acr.22882. 9. Stolt P, et al. Quantification of the influence of cigarette smoking on rheumatoid arthritis: results from a population based case-control study, using incident cases. Ann Rheum Dis 2003;62:835-41. 10. Ajeganova S, et al. Anticitrullinated protein antibodies and rheumatoid factor are associated with increased mortality but with different causes of death in patients with rheumatoid arthritis: a longitudinal study in three European cohorts. Ann. Rheum Dis. 2016; doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208579. 11. Barbarroja N, et al. Anticyclic citrullinated antibodies are implicated in the development of cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Atheroscler Thromb Vasc Biol 2014;34:2706-16. 12. Sokolve J, et al. Brief report: citrullination within the atherosclerotic plaque: a potential target for the anti-citrullinated protein antibody response in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2013;65:1719-24. 13. Cambridge G, et al. Antibodies to citrullinated peptides and risk of coronary heart disease. Atherosclerosis 2013;228:243-8. 14. Jiang X, et al. Smokeless tobacco (moist snuff) use and the risk of developing rheumatoid arthritis: results from a case-control study. Arthritis Care Res 2014;66:1582-6. 15. Baka Zs, et al. Rheumatoid arthritis and smoking: putting the pieces together. Arthritis Res Ther 2009;11:238 (doi: 10.1186/ar/2751) 16. Rodgamn A, et al. The chemical components of tobacco and tobacco smoke. Boka Raton, FL: CRC Press, Taylor and Francis Group, USA; 2013. 17. Chatzidionisyou A, Catrina A. The lung in rheumatoid arthritis, cause or consequence? Curr Opin Rheumatol 2016;28:76-82. 18. Fisher BA, et al. Smoking, Porphyromonas gingivalis and the immune response to citrullinated autoantigens before the clinical onset of rheumatoid arthritis in a Southern European nested case-control study. BMC Musculoskeletal Disorders 2015;16:331 (doi: 10.1186/s12891-015-0792-y) 19. Klareskog L, et al. A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: smoking may trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination. Arthritis Rheum 2006;54:38-46. 20. Nielen MM, et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:380-6. 21. Kokkonen H, et al. Antibodies of IgG, IgA and IgM isotypes against cyclic citrullinated peptide precede the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2011;13:R13. (doi: 10.2286/ar3237). 22. Anderson R, et al. Smoking and air pollution as pro-inflammatory triggers for the development of rheumatoid arthritis. Nicotine and Tobacco Res 2016; doi: 10.1093/ntr/ntw030. 23. Damgaard D, et al. Smoking is associated with increased levels of extracellular peptidylarginine deiminase 2 (PAD 2) in the lungs. Clin Exp Rheumatol 2015;33:405-8. 24. Lugli E.B., et al. Expression of citrulline and homocitrulline residues in the lungs of non-smokers and smokers: implications for autoimmunity in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2015;17:9. (doi: 10.1186/s13075-015-0520-x). 25. Reynisdottir G, et al. Structural changes and antibody enrichment in the lungs are early features of anti-citrullinated protein antibody-positive rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2014;66:31-9. 26. Demoruelle MK, et al. Brief report: airways abnormalities and rheumatoid arthritis-related autoantibodies in subjects without arthritis: early injury or initiating site of autoimmunity? Arthritis Rheum 2012;64:1756-61. 27. Joshua V, et al. Characterization of lung inflammation and identification of shared citrullinated targets in the lungs and joints of early RA. Arthritis Rheum 2013;65:S392-S492. 28. Mori S, et al. Comparison of pulmonary abnormalities on high-resolution computed tomography in patients with early versus long-standing rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2008;35:1513-21. 29. Mikuls TR, et al. Porphyromonas gingivalis and disease-related autoantibodies in individuals at increased risk of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2012;64:3522-30. 30. de Sit M, et al. Antibodies against Porphyromonas gingivalis in seropositive arthralgia patients do not predict development of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2014;73:1277-9. 31. Nizri E, et al. Activation of the cholinergic anti-inflammatory system by nicotine attenuates neuroinflammation via suppression of Th1 and Th 17 responses. J Immunol 2009;183:6681-8. ENR-2016-08-02, lezárva: 2016. augusztus 22. Pfizer Gyógyszerkereskedelmi Kft. 1123 Budapest, Alkotás u 53. MOM Park, A épület /Tel: 4883700/ www.pfizer.hu

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A rovat további cikkei

Klinikum

Az inzulinrezisztencia gyógyszeres kezelése

Az inzulinrezisztencia több betegség, szindróma pathogenezisében részt vesz, ezek közül a legfontosabb a metabolikus szindróma, a 2-es típusú cukorbetegség, a polycystás ovarium szindróma

Klinikum

A Janus-kináz-gátlás alapjai – mi történik a sejten belül? - A Figyelő 2017;1

POLGÁR Anna

A rheumatoid arthritis (RA) patomechanizmusának ismert résztvevői az aktivált T-sejtek által stimulált B-sejtek és a monocyta-macrophag rendszer sejtjei, amelyek jelentős mennyiségű gyulladásos citokint termelnek. A citokinek hatásukat a különböző sejteken megjelenő receptorok közvetítésével fejtik ki.

Klinikum

A biológiai terápia leépítésének tapasztalatai rheumatoid arthritisben - A Figyelő 2015;2

ROJKOVICH Bernadette

Rheumatoid arthritisben (RA) a krónikus progresszív ízületi gyulladás krónikus fájdalomhoz, az ízületek destrukciójához, funkciókárosodáshoz, a komorbiditások révén élethosszcsökkenéshez vezet. A krónikus gyulladás minél korábbi megfékezése javítja a betegség hosszú távú lefolyását, az ízületi károsodások kialakulását.

Klinikum

A hyperuricaemia diétás vonatkozásai

MEZEI Zsuzsanna

A húgysav keletkezésének vannak endogen (purinszintézis, sejtpusztulás) és exogen (táplálkozás) forrásai. A kezelésnek tehát ennek megfelelően kell, hogy legyen nem csak endogen, hanem exogen útja is, ami magát a táplálkozást (és a helyes életvitelt is) foglalja magába.

Klinikum

A bél-agy-tengely újabb összefüggései

Gyulladásos bélbetegség esetén több mint duplájára nő a demencia kockázata; IBD-ben szenvedőknél 7 évvel korábban kezdődik az elbutulás.

Kapcsolódó anyagok

Hírvilág

„Y” – egy betű, ami emberi sorsokat borított meg pár nap leforgása alatt

KUN J Viktória

Talán az olimpiák történetének legsúlyosabb és legméltatlanabb botrányát eredményezte két bokszoló ügye. A küzdőtéren a sportolók helyett az orvostudomány, a különböző kultúrák, a sportetika és leginkább a politika összecsapása zajlik. Megkérdeztük dr. Melegh Béla genetikus professzort és dr. Sándor Judit bioetikust, mit gondolnak ők a rendkívüli helyzetről, illetve az egész probléma tudományos hátteréről.

Klinikum

Mi befolyásolja a citokinválaszt?

Mint arra a Covid-19-járvány is felhívta a figyelmet, az egyének immunválasza jelentősen különbözik. Ismert, hogy az életkor, a nem és a genetika nagyban befolyásolja a fertőzésre adott immunválaszt.

Gondolat

Citius, altius, fortius? – Sándor Judit bioetikus írása

SÁNDOR Judit

Nem tartom etikusnak, hogy az egész világ egy sportoló biológiai tulajdonságait, egészségügyi adatait firtatja, és a sportolót a napi találgatások alapján bélyegzi meg – írja Sándor Judit bioetikus.

Hírvilág

Február 29.: a ritka betegségek világnapja

Idén huszonkilenc napos a február, ami csak minden negyedik évben fordul elő, ezért választották a szakemberek február utolsó napját a Ritka Betegségek Világnapjának, mert így négyévente – egy valóban ritka napon – lehet felhívni a figyelmet ezekre a szindrómákra, és a ritka betegségekkel élők problémáira.

A táplálkozás filogenetikai szemlélete