2024. október 7-én a svéd királyi Akadémia döntése alapján a Fiziológiai és Orvostudományi Nobel díjat két amerikai kutató, Victor Ambros (fejlődésbiológus kutató) és Gary Ruvkun (genetikus, molekuláris biológus) kapta a mikro-RNS-k (miR) felfedezéséért és szerepük tisztázásáért a poszttranszkripciós génszabályozásban.

A Karolinska Intézet Nobel-bizottságának indoklása szerint a két kutatónak a C. elegans nevű apró fonálféregben tett úttörő felfedezése a génszabályozás egy teljesen új elvét tárta fel. Kiderült, a miR-ek biológiai jelentősége univerzális, gyakorlatilag az egész élővilágra érvényes, nélkülözhetetlen a többsejtű szervezetek, így az emberek számára is. A miR-ek alapvető fontosságúnak bizonyulnak a szervezetek fejlődése és működése szempontjából.

A miR-ek rövid, mintegy ~18-25 nukleotidot tartalmazó egyláncú RNS molekulák. Az emlősgenomok jellemzően több ezer különböző miR-t kódoló gént tartalmaznak, amelyek közül nagyon sok evolúciósan erősen konzervált, azaz távoli, illetve nem rokon fajok között is egyformák vagy hasonló szerkezetűek. Időnként több miR-változat vagy „isomiR” is keletkezik ugyanabból a lókuszból. 

A miR génekből történő átírás után, a Drosha nevű nukleáz közreműködésével jellegzetes kétszálú szárhurok szerkezet (premiR) jön létre, majd a sejtmagból a citoplazmába szállítás (exportin) után a Dicer ribonukleáz megfelelő feldolgozását követően kialakul a megfelelő mRNS-hez kötődni képes érett egyszálú miR. A miR-ek a sejt citoplazmájában a megfelelő nukleotidszekvenciát tartalmazó cél-hírvivő (messenger) RNS-ekhez (mRNS) kötődnek. A miR-ek 5'-végeiken található szakaszok hibridizálnak (azaz szekvencia specifikusan kapcsolódnak) a messenger RNS-ekben (mRNS) lévő 3'-nem transzlált régiókban (UTR) lévő komplementer szekvenciákkal. Ez a koncepció ma már kissé meghaladott, mert időközben bizonyították, hogy a miR-ek az mRNS kódoló részeihez is kötődhetnek. A miR-mRNS nonkovalens heterodimer kialakulása gátolja a fehérjeszintézist akár az mRNS destabilizálásával, bontásával (főleg növényekben) vagy az mRNS transzlációjának gátlásával (elsősorban állatvilágban). Becslések és részletes nyílt miR adatbázisok (pl. miRTarBase, starBase, DIANA-TarBase, miRWalk, miRanda, Targetscan) alapján emberekben több ezer miR szabályozza az emberi gének több mint 60%-át, és részt vesz a sejtnövekedés, differenciálódás és a sejthalál sejttevékenységének minden aspektusában. Az elmúlt évtized során számos tanulmány tárta fel a miR-ek szabályozó szerepét az összetett emberi betegségek, például a rák kialakulásában. Mindez arra utal, hogy a miR-ek felelősek az alapvető sejttevékenységek és az emberi betegségek finomhangolásáért. 

A miR-ek nemcsak a sejteken belül, hanem vérben, anyatejben, cerebrospinális folyadékban, vizeletben, székletben, nagyrészt extracelluláris vezikulákhoz kötött formában is megtalálhatóak.
A miR funkcionális vizsgálata nagymértékben függ a miR-mRNS szabályozó kölcsönhatások megbízható azonosításától. A legtöbb korszerű számítási előrejelzési módszert miR adatbázisokra alapozva, prediktív céllal hozták létre, hogy megkeressék a megfelelő miR-rel komplementer nukleotidszekvenciákat tartalmazó mRNS-eket. Másszóval, hogy megtudják, mely mRNS-ek gátlásán át mely fehérjék, és ezáltal mely funkciók gátlása történik/történhet meg.

Ez a próbálkozás a miR-kötés összetettsége miatt nem váltotta be az előzetes reményeket, mivel meggyőző bizonyítékok a miR-mRNS kölcsönhatások sztochasztikus természetét is mutatják. Emellett több miR kötődhet ugyanahhoz az mRNS-szekvenciához vagy ugyanazon transzkriptum különböző másolataihoz. 

Ebből is következik, hogy a miR alapú poszttranszkripciós szabályozás hálózatos formában történik. Bebizonyosodott, hogy olyan alapvető sejtbiológiai folyamatot, mint a glikolízist/glukoneogenezist több miR szimbiotikus módon regulálja, de hasonló eredmények láttak napvilágot vese-, máj-, tüdő- és méhrákban. 

Itt nem részletezzük, hogy több egyéb RNS szintű kölcsönhatás (hosszú, nem kódoló RNS-ek, cirkuláris RNS-ek is versenghet kompetitív módon ugyanahhoz a mRNS-hez való kapcsolódásért.
Más tényezők, köztük a genetikai mutációk, RNS-kötő fehérjék, valamint a miR és mRNS expressziója szintén befolyásolhatják az állapotot.

Ezen mechanizmusok mindegyike más-más perspektívából hatnak a miR szabályozásra és sokuk hatása csak bizonyos fenotípusokhoz vagy fejlődési szakaszokhoz kötődnek. 

Hasonlóképpen, a génexpresszió miR általi szabályozásában más fontos génszabályozó tényezőket is figyelembe kell venni, mint például a kópiaszám-variációt és az epigenetikai hatások által regulált DNS-metilációt. 

A miR szabályozás komplexitására az is utal, hogy több miR képes egy funkcionálisan releváns teljes génkészletet szabályozni Arról van szó, hogy egy miR nem csak egy gént, hanem több esetben kooperatív módon, egyidejűleg több funkcionálisan rokon gént szabályoz. Bár a kooperatív miR szabályozással kapcsolatos ismereteink még korlátozottak, úgy gondoljuk, hogy az evolúció évmilliók alatt azt is kialakította, hogy a miR-ek poszttranszkripcionális szabályozása funkcionálisan összetartozó (pl. embrionális fejlődés és sejtdifferenciálódás) folyamatokban komplex koregulációra is alkalmas.

Összefoglalva: a miR-ek a génműködés szabályozásának egy újonnan felismert, univerzális érvényű mechanizmusát képviselik.

(A szerző a LAM szerkesztőségének tagja.)

A cikk eredeti megjelenési helye: mta.hu