Moszkvában született 1945-ben Oroszország egyik leghíresebb művészcsaládjában: déd- és nagyapja is festőművész, apja, Szergej Mihalkov író, a szovjet himnusz társszerzője, anyja, Natalja Koncsalovszkaja neves író és műfordító volt.

Ilyen családi háttérrel szinte törvényszerű volt, hogy a két fivér, Nyikita és nyolc évvel idősebb bátyja, Andrej is művészi pályát választ. Kezdetben mindketten a zenével próbálkoztak, de hamar rájöttek, hogy nem ez az igazi világuk. Andrej is filmrendező lett. Nyikita a színművészethez vonzódott inkább, ifjabb éveiben a Sztanyiszlavszkij Színház gyermekstúdiójában játszott. 1963-ban beiratkozott a moszkvai Scsukin Színiiskolába, de egy évvel később már a Moszkvai Állami Filmművészeti Főiskola második évfolyamán folytatta tanulmányait Mihail Romm tanítványaként.

Első rövidfilmjét Hazatérek címmel 1968-ban főiskolásként forgatta. 1974-ben készítette el első egész estét betöltőfilmjét, az Idegenek között című "vadnyugatias" polgárháborús kalandjátékot. Kiemelkedő sikert azonban második nagyjátékfilmjével, az 1976-os A szerelem rabjacímű alkotással aratott, amely a régi idők mozijáról festett mozgalmas, szórakoztató és nosztalgikus képet. A hetvenes évek végén filmjei alapanyagául irodalmi műveket választott: Csehov-motívumok alapján készült el az Etűdök gépzongorára, amely 1977-ben elnyerte a San Sebastian-i Filmfesztivál Nagydíját, majd következett az Oblomov néhány napja, Goncsarov regényének megrendítő erejű tolmácsolása, illetve ezzel egy időben készült el az Öt este című filmje, amelynek alapjául Alekszandr Vologyin drámája szolgált.

A nyolcvanas évek elejétől a jelenkor vált igazán izgalmassá számára, és 1981-ben elkészítette suksini hangvételű vígjátékát, a Pereputtyot, majd 1983-ban a Tanúk nélkül című torokszorító családi drámát. Következő rendezői korszakában elsősorban külföldi közreműködéssel forgatott. 1986-ban olasz koprodukcióban készült a Fekete szemek című szatirikus alkotása Marcello Mastroiannival a főszerepben, aki ezért az alakításáért a cannes-i filmfesztiválon a legjobb férfiszínésznek járó díjat kapta. 1990-ben olasz-svájci közreműködéssel rendezte meg az Autóstopot, rá egy évre pedig francia producerrel az ázsiai sztyeppéken játszódó Urgát. Ez utóbbi 1991-ben elnyerte a Velencei Filmfesztivál nagydíját, az Arany Oroszlánt, majd 1993-ban a berlini Európai Filmakadémia nagydíját, a legjobb európai filmnek járó Félix-díjat, és Oscar-díjra is jelölték

Az értékes szobrocskát azonban csak következő alkotása, a sztálini korszakról szóló, 1994-ben bemutatott Csalóka napfény kaphatta meg, amelynek főszerepét maga a rendező játszotta. A film folytatását 2010-ben mutatták be Oroszországban és Cannes-ban, de az orosz kritika fanyalogva fogadta. Még lesújtóbb kritikákat kapott a harmadik rész, a Citadella.

Kedvezőbb volt a megítélése a Szibériai borbély (1999) című romantikus szerelmi történetének, illetve a 2007-es 12 című politikai krimijének. Legutóbbi filmje, az Ivan Bunyin hasonló című regényéből készült Napszúrás 2014-ben készült el.
Szívesen vállal szerepet saját filmjeiben, de színészként láthattuk már Georgij Danyelijával, Jancsó Miklóssal, Eldar Rjazanovval és fivére, Andrej Mihalkov-Koncsalovszkij több filmjében is.