Hosszú utat kell még megtennünk ahhoz, hogy a személyre szabott orvoslás ígérete valóra válhasson a rutin egészségügyi ellátásban. Két neves genetikus a Nature-ben ismerteti az individuális betegségkockázat pontos meghatározásához szükséges teendőket. A valódi személyre szabott orvosláshoz az individuális betegségkockázat pontos meghatározására van szükség, azonban a szakmai és közhiedelemmel ellentétben ma erre csak kismértékben vagyunk képesek, írja Mark McCrathy és Ewan Birney (az előbbi a 2-es típusú diabetes genetikájának megértésére specializálódott endokrinológus, az utóbbi az Európai Molekuláris Biológiai Laboratórium igazgatóhelyettese, aki számos genomprogram tervezésében és elemzésében vesz részt). A Nature-ben megjelent írás bemutatja az individuális betegségkockázat becslésének jelenlegi korlátait, és azokat a teendőket, amiket e korlátok lebontása érdekében kell megtenniük kutatóknak, gyógyszergyártóknak és politikusoknak. A lehető legjobb ellátás biztosításához, azaz a személyre szabott orvoslás és a betegségmegelőzés megvalósításához jóval többet kell tudnunk, mint amit a jelenlegi genetikai kockázatbecslés biztosít, és az individuális betegségkockázat pontos meghatározásához olyan adatokra is szükség van, amelyek leírják az egyén változó környezetét és folyamatában követik változó egészségi állapotát, írja McCrathy és Birney. A genetikai kockázatbecslés javítása A sokmillió egyéntől gyűjtött genetikai adatok alapján sok ezer DNS-szekvencia-variációról derült ki, hogy összefüggésben áll a gyakori betegségekkel, pl. a diabetesszel, a szívbetegséggel, egyes rákokkal vagy a szkizofréniával, depresszióval. A szekvenciavariációk kombinációja adja a jelenleg használatos poligénes kockázati pontszámokat, amikkel az egyének adott betegséggel kapcsolatos genetikai kockázatát mérik. A poligénes pontszámoknak azonban számos hiányossága van azon kívül is, hogy elterelik a figyelmet a betegségkockázat és betegségprogresszió szempontjából ugyanolyan fontos nem genetikai faktorokról és nem veszik figyelembe az életmóddal és az öregedéssel összefüggő betegségek esetén különösen fontos korábbi és aktuális klinikai állapotot. A poligénes kockázati pontszám első hiányossága, hogy leginkább csak a gazdag, fehér populáció esetében ad releváns információt, mivel eddig a legtöbb genetikai vizsgálat ebben a populációban készült. Az egyik populációban generált poligénes pontszámok azonban általában rosszul működnek más populációkban: az európai adatok alapján létrehozott testtömegindexszel kapcsolatos poligénes kockázati pontszám például prediktív erejének több mint 60%-át veszti el olyan egyén esetében, akinek afrikai származású közeli felmenője is van. A szekvenciavariációk vizsgálatának tehát a jövőben sokkal szélesebb populációkra kell kiterjednie, továbbá a variációk teljes spektrumát katalogizálni kell, és meg kell érteni azokat a környezeti kontextusokat, amikben az egyes variációk működnek. A genetikai kockázati pontszám következő hiányossága, hogy a későbbi életkorban kezdődő betegségek esetén zömmel csak a kis hatással bíró, gyakori kockázati variációkat tartalmazza, a nagy hatású, ritka genetikai variációkat nem. (Ennek történeti okai vannak: a ritka és a gyakori variációkat különböző kutatócsoportok eltérő technikákkal vizsgálják, célzott szekvenálással, illetve genotipizálással. A jövőben a teljesgenom-szekvenálás terjedésével a „ritka” és a „gyakori” variációk közötti mesterséges különbségtétel meg fog szűnni, és lehetővé válik a genetikai kockázat teljes spektrumának figyelembevétele.) Persze amikor több száz vagy több ezer releváns, kis hatással bíró, gyakori kockázati variációt kombinálunk, az egyedi betegségkockázat jelentős szeletét kapjuk meg. Európai populációkban például, ha valakinek a szívkoszorúér-betegséggel kapcsolatos poligénes kockázati pontszáma a legmagasabb 1%-ba esik, akkor legalább 10-szer nagyobb az esélye a betegség kialakulására, mint annak, akinek a pontszáma a legalsó 1%-ba tartozik. A poligénes pontszám arra is jó lehet, hogy segítse az egyént a szűrésekkel, életmódbeli intervenciókkal és terápiaválasztásokkal kapcsolatos döntésekben. Így például ahelyett, hogy minden 45 évesnél idősebb nő évente venne részt mammográfián, az emlőrákkal kapcsolatos poligénes pontszám alapján nagyobb kockázati csoportba tartozóknak korábban és gyakrabban kellene szűrővizsgálatra menniük, míg az átlag alatti kockázattal bíróknak később és ritkábban. Mindazonáltal, sok betegség kialakulásában ritka genetikai variációk is közreműködnek, így pl. a BRCA1 és a BRCA2 jelenléte az emlőrák és a petefészekrák kockázatát növeli jelentős mértékben, míg az LDLR, APOB és a PCSK9 a szívkoszorúér-betegség kockázatát. Ráadásul a kockázati pontszámoknak nemcsak ezért kellene kombinálniuk a ritka és a gyakori variációkat, de azért is, mert számos betegségre igaz, hogy a nagy hatású, ritka genetikai variációk hatását befolyásolja az egyéni poligénes háttér. Holisztikus kockázatbecslés A legtöbb gyakori, későbbi életkorban kezdődő betegség esetén az egyéni kockázatot jelentős mértékben befolyásolják nem genetikai faktorok. Ezek az általában környezeti tényezőknek nevezett nem genetikai faktorok többek között a táplálkozást, a társadalmi-gazdasági státuszt, az iskolázottságot, a lakókörnyezetet, az egészségügyi ellátáshoz való hozzájutást, a személyes kapcsolatok minőségét és a bélmikrobiom felépítését jelentik. Egyelőre nem kidolgozott, hogy ezeket a tényezőket hogyan lehet integrálni a kockázatbecslésbe. Még az olyan viszonylag jól kutatott környezeti faktorok, mint a dohányzás vagy a testmozgás esetén is csak egy-egy pillanatnyi mérés eredményének beépítésével próbálkoztak eddig (pl. az elmúlt hét során elszívott cigaretták vagy megtett lépések száma), a hosszú életszakaszok eseményeinek integrálása még gyerekcipőben jár. A hosszú időn keresztül ismétlődően gyűjtött klinikai adatok beszámítása is javítani fogja a kockázatbecslést. Képzeljük el például annak a két embernek az esetét, akik mindketten 50 évesek és 2-es típusú diabetesszel kapcsolatos poligénes kockázati pontszámuk a felső 10%-ba esik. Egyikőjük ülő életmódot folytat és túlsúlyos, a másik aktív és vékony. Azt hihetnénk, hogy az előbbi esetében nagyobb a cukorbetegség kialakulásának esélye. Azonban tételezzük fel, hogy évente mérték az előző 2-3 hónap glükózszintjéről számot adó, glikozilált hemoglobinszintjüket, ami az első ember esetében az előző évtized alatt stabilan a normáltartományban volt, míg a második esetében folyamatos növekedést mutatott. Ennek alapján a második személy diabeteskockázata sokkal magasabb. Az ok-okozati összefüggés megállapítása sem egyszerű: gondoljunk arra a ma is tartó vitára, hogy a diéta egyes elemei, a szénhidrát-, illetve a zsírbevitel hogyan befolyásolja a betegségkockázatot. Számos, betegségkockázat szempontjából releváns környezeti tényezőt pedig, amilyen például a praenatalis tápanyagellátás vagy a csecsemőkori patogén- és antibiotikum-expozíció, lehetetlen rekonstruálni. További probléma, hogy mint a genetikai tényezők esetében, a környezeti tényezők hatását is zömmel csak gazdagabb populációk körében vizsgálják, és az itt nyert eredmények nem vagy csak rosszul alkalmazhatók szegényebb populációk tagjaira. A holisztikus kockázatbecslés fontosságát az is alátámasztja, hogy genetikai és a nem genetikai faktorok hatását gyakran lehetetlen szétszálazni. Így például a nikotinreceptor működését befolyásoló genetikai variánsok a dohányzási viselkedést is módosítják, vagy ez látható a fenilketonuria esetében is, amikor a környezet módosítása (alacsony fenilalanin-tartalmú diéta) csökkenti a betegségokozó PAH gén káros hatását. A komplexitás megőrzése Az orvoslás történelme során a betegségek kategorizálására fókuszált. Mindazonáltal, a legtöbb gyakori betegség számos kóros folyamat együttes működése eredményeképpen alakul ki, így például a coronariabetegség hátterében kóros glükózmetabolizmus, emelkedett lipidszintek, magas vérnyomás és krónikus gyulladás egyaránt megtalálható lehet. Ezeknek a kóros folyamatoknak a keveréke minden egyén esetében más és más, sőt az egyén élete során is változik. Vagyis amikor sok ok játszik közre egy személy betegségében, sokkal több értelme van ezeket a folyamatokat egyenként követni, és nem ömleszteni egybe a gazdag kvantitatív információkészletet egyetlen merev, önkényes betegség- vagy kockázati kategóriába. A komplexitást megőrző, kvantitatív megközelítés az olyan terméketlen vitákat is feleslegessé teszi majd, mint amelyek jelenleg a metabolikus szindróma definíciója körül folynak. Végezetül McCrathy és Birney kiemeli: a széles populációk bevonása, a genetikai és környezeti kockázatbecslés javítása, valamint az adatok komplex figyelembevétele mellett az is alapvető, hogy az adatokat világszerte standardizált formátumban gyűjtsük, és tulajdonjogukat, valamint a hozzáférést felelős módon oldjuk meg. Mindez együtt teszi majd lehetővé a személyre szabott orvoslást a rutin betegellátásban. Szemlézte: dr. Kazai Anita Eredeti közlemény: McCarthy M, Birney E. Personalized profiles for disease risk must capture all facets of health. Nature 2021 Sep;597(7875):175-177. doi: 10.1038/d41586-021-02401-0.