Bilkei-Gorzó András és munkatársai az International Journal of Molecular Sciences-ben megjelent tanulmányukban felvetik, hogy a kannabinoidrendszer terápiás aktiválása a középkorúaknál megelőzheti a kognitív öregedést.

Az idős egerek hippocampusában (Hip) jelentősen csökken az endokannabinoid (eCB-) jelátvitel; az 1-es típusú kannabinoidreceptor (CB1) genetikai törlése korai kognitív hanyatláshoz és életkorral összefüggő agyi szövettani változásokhoz vezet. Ezért feltételezhető, hogy a kognitív öregedést a CB1-en keresztül történő eCB-jelátvitel modulálja. 

A szerzők jelen tanulmányukban az eCB-rendszer öregedés során bekövetkező változásait elemezték különböző, egymást kiegészítő technikák segítségével, öt különböző korcsoportú egéragyban, a serdülőkortól az időskorig. Eredményeik azt mutatják, hogy az eCB-rendszer a középkorú egerekben érintett a legerősebben, agyirégió-specifikus módon. A szerzők következtetése az, hogy középkorú embereknél is lehet egy olyan ablakperiódus, amikor a kannabinoidrendszer terápiás aktiválása a legnagyobb hatékonysággal képes megelőzni a kognitív öregedést és az agy öregedésével együtt járó patológiákat.

Az eCB-rendszer számos élettani folyamatot – nocicepció, étvágy, hangulatszabályozás, kognitív funkciók, neurogenezis – befolyásoló neuromodulációs rendszer, amely az 1-es és 2-es típusú kannabinoidreceptorokat (CB1 és CB2), az eCB-ligandokat (anandamid/AEA és 2-arachidonoilglicerin/2-AG), valamint az ezek bioszintézisét és lebontását végző enzimeket (például a 2-AG-t szintetizáló enzim, a diacilglicerin-lipáz α/DAGLα) foglalja magába. Számos tanulmány utal arra, hogy a CB1-jelátvitel központi szerepet játszik az öregedési folyamatban. A CB1 genetikai deléciója például felgyorsítja a kognitív öregedést (a tanulás és a memória károsodásának korai megjelenését), amit neuronpusztulás és gyulladás kísér a Hipben. A természetes módon öregedő egerekben jelentősen csökken a CB1-jelátvitel, különösen a Hipben, amint azt a 2-AG- és a DAGLα-fehérjeszintek szembetűnő csökkenése mutatja. A CB1-jelátvitel fokozása az öregedő egerekben hosszan tartó, alacsony dózisú THC-kezeléssel (a tetrahidrokannabinol/THC egy kannabinoidféleség, a marihuána fő pszichoaktív hatóanyaga) teljesen visszaállítja a tanulási és memóriateljesítményt a serdülőkorú egerek szintjére.

Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a THC által indukált CB1-jelátvitel képes megváltoztatni a kognitív öregedés lefolyását. Érdekes módon a THC hatása egyértelműen korfüggő, mivel ugyanaz a THC-dózis serdülőkorú egereknél és serdülőkorú embereknél egyaránt káros hatást (kognitív diszfunkciót) eredményez. Továbbá a CB1 ismételt stimulálása nagyobb THC-dózisokkal fiatal egerekben receptordeszenzitizációhoz és tolerancia kialakulásához vezet, míg idős egerekben nem alakul ki ilyen hatás. 

Mivel az eddigi vizsgálatok csak az eCB-rendszer öregkorra már bekövetkezett változásait mutatták ki, azzal viszont nem foglalkoztak, hogy az eCB-rendszer hogyan változik az öregedési folyamat során, Bilkei-Gorzó Andrásnak és munkatársainak az volt a célja, hogy meghatározzák azt az időablakot, amelyben az eCB-rendszer a leginkább módosul az öregedési folyamat során. Öt különböző korcsoportot használtak (2, 6, 9, 12 és 18 hónapos egerek), a serdülőkortól az öregkorig. Az eCB-jelátvitel elemzéséhez négy olyan agyi régiót választottak (hypothalamus/Hip, caudatus putamen/CPu, medialis prefrontális kéreg a cingularis kéreggel együtt/mPFC+Cg), amelyekről ismert, hogy időskorban módosulnak.

Az öt életkorban és a négy agyi régióban elemezték az AEA-, a 2-AG- és a DAGLα-szinteket, immunfluoreszcenciával megmérték a CB1-denzitást, autoradiográfiás kötődési vizsgálattal meghatározták az abszolút CB1-számot, egy potens kannabinoidagonista alkalmazásával pedig kiszámolták a receptor ligandkötő képességét.

Az eCB rendszer öregedési folyamat során bekövetkező változásainak szisztematikus elemzése azt mutatta, hogy az életkor előrehaladtával mindkét fő eCB – a 2-AG és az AEA – szintje egyaránt agyirégió-specifikus módon változik. A 2-AG leginkább a Hipben és mérsékelten a CPu-ban csökkent, míg az AEA főként a CPu-ban, valamint az mPFC+Cg-ben. A 2-AG-szint változásával összhangban, szintetizáló enzimjének, a DAGLα-nak a szintje is csökkent a Hipben. Ezzel szemben a CB1 mennyisége és denzitása jelentősen megnőtt a Hipben, ami kompenzációs mechanizmust tükrözhet. A 2-AG-szint csökkenése magyarázza a középkorú egerekre jellemző romló érzelmi állapotot, fokozott szorongást, stresszt, félelemreakciókat, szociabilitási hiányosságokat és károsodott felderítési vágyat.

A tanulmány fő megállapítása, hogy az eCB-tónus nem lineárisan csökken az életkorral, a csökkenés leginkább a középkorúakat érinti, majd később az eCB-tónus enyhén megélénkül. A szerzők hipotézise szerint a középkor lehet az az időperiódus, amikor a kannabinoidrendszer terápiás aktiválása a legnagyobb hatékonysággal képes megelőzni a kognitív öregedést és az agy öregedésével együtt járó patológiákat.

Mindehhez a szerzők hozzáteszik: mivel a korábbi vizsgálatok szerint a testedzés az AEA és a 2-AG plazmaszintjét is növeli, a rendszeres mozgás késleltetheti az eCB-rendszer életközépi válságát.

Szemlézte:

Kazai Anita dr.

Eredeti közlemény:

Dynamic Changes in the Endocannabinoid System during the Aging Process: Focus on the Middle-Age Crisis Prakash Nidadavolu, Andras Bilkei-Gorzo, Felix Effah, Este Leidmaa, Britta Schürmann, Moritz Berger, Laura Bindila, Matthias Schmid, Beat Lutz, Andreas Zimmer, Alexis Bailey Int J Mol Sci. 2022 Sep; 23(18): 10254. https://doi.org/10.3390/ijms231810254