A krónikus fájdalom érzékelésében, továbbításában, feldolgozásában és az agyi fáj­dalomkép megformálásában nociceptiv, neu­ropathiás és centrális mechanizmusok vesznek részt. A kórokozó jelenlétét vagy a szövetkárosodást jelzô és a védekezést riadóztató molekulák, az alarminok kóros folyamatok sorát indítják el, amelyek gyulladásos fájdalomingert váltanak ki. A gyulladáskeltô citokineknek a fájdalom idegrendszeri szinten való megjelenítésében van döntô szerepe. A folyamatos gyulladásos ingerek az idegsejtek perifériás és központi érzékenyítésével aktiválják a fájdalomérzéssel kapcsolatos agyi területeket és kialakítják az összetett fájdalomképet, a fájdalommát­rixot. Az agyi funkcionális kapcsolatok há­ló­zatokban mûködnek és funkcionális MRI-vel képezhetôk le. A citokinek a neuronokat közvetlenül, vagy más neuromediátorok ré­vén közvetve aktiválják. A citokinreceptorok megjelennek a nociceptorokon és a ma­ga­sabb rendû neuronokon is, valamint a kü­lön­féle nem neuralis sejteken, mint a mic­rog­lia vagy az astrocyták. Az idegrendszerben szinte mindenütt fellelhetô citokinek a tumornekrózis-faktor és az interleukin 6. Jel­adási útvonalaik a nukleáris faktor κB és a Janus-kináz enzimrendszere. Ezért a gyul­la­dáskeltô citokinek és a Janus-kináz elsô­ren­dû terápiás célpontok. Az anticitokin biologikumok és a kismolekulájú kinázgátlók rheumatoid arthritisben csökkentik a fájdalmat és javítják a mûködôképességet. A fájdalomcsökkenés nagyobb, mint ami csak a gyulladás klinikai biomarkereinek csökkenésétôl várható lenne. A célzott biológiai és kémiai-biológiai válaszmódosítók korai és gyors fájdalomcsökkentô hatását az agyban kifej­tett közvetlen analgetikus hatásnak tu­laj­do­nítják.

A neuropathiás fájdalom kezelése nagy kihívás elé állítja mind a gyógyítót, mind a beteget. A kórkép kezelésében új szemléletmód szükséges az utóbbi évek neurobiológiai kutatási eredményei alapján. Min­denképpen többszakmás konszenzusokra, munkacsoportokra van szükség (multidisciplinary team) a kórképek sokszínűsége és a konkomittáns pszichopatológia okán. Az eddigi szemléletmód megváltoztatásra szorul, elkerülvén a felesleges diagnosztikus és műtéti beavatkozásokat, melyek a beteg ál­lapotát nem feltétlenül rontják, de pszichés megterhelését mindenképpen fokozzák. A legtöbb bizonyíték a kórkép(ek) gyógy­sze­res kezelésére vonatkozik, az elsőként vá­lasztandó szerek között a triciklusos antidepresszánsok, a szelektív szerotonin-noradrenalin visszavételt gátló szerek és bizonyos antikonvulzív szerek állnak (ga­ba­pentin, pregabalin). Összefoglaló cikkünk célja az egyik legolcsóbb és legszélesebb körben elérhető triciklusos antidepresszáns, az amitriptylin hatékonyságának áttekintése különböző kórképekben.

Közel 100 éve, az efedrin felfedezése óta próbálkoznak az obesitas gyógyszeres kezelésével. Hosszú évtizedeken át amfetaminszármazékokat, noradrenalin- és dopaminfelszabadulást elősegítő és gátló szereket alkalmaztak. Azonban központi idegrendszeri, cardiovascularis és sympathicotoniás mellékhatásuk miatt sorban ki kellett vonni legtöbbjüket a forgalomból. A 90-es években belépő dexfenfluraminnak (Isolipan) nem voltak ilyen mellékhatásai, viszont kiderült, hogy jobbszívfél-vitiumot okozhat. Majd jött a sibutramin (Reductil), melyet 2010-ben hipertenzív és cardiovascularis mellékhatások miatt kellett visszavonni. Mindezek után étvágycsökkentő gyógyszer nélkül maradtunk. A zsírfelszívódást gátló orlistattal (Xenical 120, Alli 60 mg OTC) csak a táplálék zsírjának 30%-át lehet eltávolítani, de gastrointestinalis mellékhatásokkal. A világszerte folyó kutatások és vizsgálatok új eredménye, hogy az FDA 2012-ben engedélyezte forgalomba hozni az Amerikai Egyesült Államokban a szelektív 5-HT2/c szerotoninagonista, a telítettségérzést fokozó lorcaserint (Belviq). Sajnos Európában az EMEA 2013-ban ideiglenesen elhalasztotta azt, bizonyos mellékhatások kizárásáig. Cukorbetegek részére injekciós formában rendelkezésre áll a GLP-1-agonista exenatid és -analóg liraglutid, melyek csökkenthetik a testsúlyt is.

A fájdalomérzékenység csökkenése a szkizofrénia több mint 50 éve jól ismert tünete, azonban a hatásmechanizmusról nagyon kevés adat áll rendelkezésre, így ennek tisztázására megfelelő szkizofrénia-állatmodell szükséges. Két részben foglaljuk össze azokat az adatokat, amelyek a szkizofrénia és a fájdalomküszöb összefüggése vizsgálataiból származtak. A második fejezetben azokat a génkiütött állatokban létrehozott szkizofréniamodelleket tekintjük át, amelyekben a fájdalomküszöb vizsgálata megtörtént. Az eddigi adatok azt igazolták, hogy egy gén kiütése általában nem elegendő ahhoz, hogy az állat a szkizofrénia minden jellegzetességét mutassa, továbbá a fájdalomküszöb eltérésére vonatkozó eredmények igen ellentmondásosak. Az újabb adatok szerint a komplex, krónikus szkizofréniamodellek lehetnek az ideális állatmodellek, mivel ezek a szkizofrénia több tünetét mutatják, beleértve a fájdalomküszöb eltéréseit is, és így lehetőséget nyújthatnak mind a pontos mechanizmusok felmérésére, mind az újabb antipszichotikumok hatásosságának vizsgálatára.

Előzmények és célkitűzés - A parathormon 2-es receptora (PTH2R) a G protein csatolt receptorok családjába tartozik. Farmakológiai és anatómiai bizonyítékok szerint endogén ligandja nem a parathormon vagy a parathormonnal rokon peptid, hanem a néhány évvel ezelőtt azonosított, 39 aminosavból álló tuberoinfundibularis peptid (TIP39). Az első funkcionális vizsgálatok eredményei szerint a PTH2R részt vesz a viscerosensoros információ feldolgozásának szabályozásában. A klinikai alkalmazások felé tett első lépésként megvizsgáltuk a PTH2R jelenlétét a humán agyban. Anyag és módszer - RT-PCR vizsgálathoz RNS-t izoláltunk agykérgi és agytörzsi post mortem humán szövetmintákból. Az RNS bomlását formaldehidgélen ellenőriztük, és a le nem bomlott RNS-mintákat reverz transzkripcióval cDNS-sé alakítottuk át. Egyesített corticalis, illetve agytörzsi cDNS-eket használtunk templátnak a PTH2R-re specifikus három primerpárral végzett PCRamplifikációban. Ezenkívül PTH2R-immunfestést is végeztünk szabadon úszó humán nyúltvelõi metszeteken felerősített fluoreszcens immunfestési technikát alkalmazva. Eredmények - Az RT-PCR vizsgálat specifikus sávjai, illetve a PCR-termékek szekvenálása bizonyította a PTH2R kifejeződését humán agytörzsben. Továbbá nagy sűrűségben találtunk PTH2Rimmunoreaktív rostokat nyúltvelõi területeken, például a nucleus tractus solitarius, a nucleus spinalis nervi trigemini és a nucleus reticularis medullaris dorsalis területén. Következtetések - A PTH2R mRNS-ének és immunoreaktivitásának együttes igazolása alátámasztja a PTH2R kifejeződését humán agytörzsben. A PTH2R-immunoreaktív rostok elhelyezkedése több viscerosensoros agyterületen megegyezik az egérben és patkányban tett megfigyelésekkel, ami a PTH2R hasonló szerepére utal emberben, mint rágcsálókban. Ennek a megállapításnak fontos szerepe lesz, amikor majd a rágcsálókban szerzett funkcionális ismereteket kívánjuk ember esetében hasznosítani.