Bevezetés: A központi idegrendszeri tumorok újgenerációs szekvenáláson (next-generation sequencing – NGS) alapuló panelek segítségével végzett komprehenzív genetikai analízise a terápiás célpontok keresése mellett a patogenezis egyre pontosabb megismerését teszi lehetővé. Vizsgálataink során elsősorban a gyermek- és felnőttkori high-grade diffúz gliomák karakterizálására koncentrálunk.
Módszerek: Intézetünkben a TruSight Oncology 500 (TSO-500, Illumina) NGS-panelt alkalmazzuk, ami 523 gén mutációinak (egynukleotid-variánsok, kis inzerciók-deléciók) és 59 gén kópiaszám-eltéréseinek DNS-alapú, illetve 55 gén fúzióinak RNS-alapú vizsgálatát teszi lehetővé. Emellett a mikroszatellita-instabilitás (MSI) és a tumormutációs terhelés (TMB) is meghatározható.
Eredmények: Vizsgálataink során egy gyermekkori H3 G34-mutáns diffúz hemisphaerialis és egy H3 K27-mutáns diffúz középvonali gliomában a MUTYH gén mutációit mutattuk ki. Utóbbi gén csírasejtes variánsai familiaris vastagbél-polyposis szindróma kialakulásáért lehetnek felelősek, azonban különböző extraintestinalis tumorok patogenezisében is felvetődött a szerepük. A leírt két esetben a betegek és elsőfokú rokonaik vérmintáiból igazoltuk a MUTYH mutációk csírasejtes jellegét, ami az irodalmi előzményekkel összhangban felveti e defektusok szerepét a gyermekkori high-grade gliomák kialakulásában. A felnőttkori IDH vad típusú, high-grade, diffúz astrocytás gliomák esetében az ezek között ritkán előforduló, ATRX-vesztést mutató esetek genetikai mintázatainak vizsgálata a célunk, ATRX-vesztést nem mutató glioblastomákkal összehasonlítva. Az ATRX-fehérje többek között a telomerhossz szabályozásában játszik szerepet, vesztése IDH-mutáns astrocytomákban sokkal gyakoribb és ismertebb jelenség. Előzetes eredményeink alapján feltűnő, hogy az ATRX-vesztést mutató csoportban a PTEN gén mutációi lényegesen ritkábban fordulnak elő. Emellett az ATRX-vesztést mutató tumorok között több mismatch-repair gén érintettséget mutató és egy POLE-mutáns esetet is azonosítottunk, ilyen eltéréseket az ATRX-intakt tumorok között nem találtunk. Ezek a mintázatok összefüggésbe hozhatók a glioblastomák immunterápiákra adott válaszával, ami az eredmények terápiás relevanciájára utalhat.
Következtetés: Vizsgálataink a csírasejtes mutációk szerepének, valamint a glioblastomák klinikailag releváns genetikai mintázatainak felderítésével járulhatnak hozzá a gyermek- és felnőttkori high-grade gliomák diagnosztikus és terápiás megközelítéseinek fejlődéséhez.
HOZZÁSZÓLÁSOK
0 hozzászólás