Kim és munkatársai a Nature Neuroscience-ben megjelent cikkükben egy olyan molekuláris mechanizmust írnak le, mely a ketamin tartós hatásaiért lehet felelős. A szerzők vizsgálataikat egérmodellen végezték. A hatásmechanizmus feltérképezését a géntranszkripció szükségességének igazolásával kezdték: transzkripciós inhibitor alkalmazása csökkentette a ketamin antidepresszáns hatásait a gyógyszer beadásától számított 7 nap múlva. Korábbi vizsgálatok igazolták, hogy a ketamin proximális hatásaiban a BDNF kulcsszerepet játszik. Ebből kifolyólag 3 jelölt szerepe merült fel a hosszabb távú szinaptikus hatások közvetítésében: a MeCP2, CREB és MEF2C. Mindhárom vegyület szerepe ismert a szinaptikus aktivitás és a kalcium-jelátvitel és a hosszú távú génexpressziós változások közötti kapcsolat megteremtésében. A várakozásoknak megfelelően a vizsgálatok a BDNF szintjének szignifikáns emelkedését mutatták a hippocampusban a kezeléstől számított 30 perc múlva, de ez az emelkedés 7 nap múlva már nem volt szignifikáns. Ezzel szemben a MeCP2 aktív, foszforilált alakja, a pMeCP2 szintje a kezeléstől számított 30 perc múlva nem, 7 nap múlva viszont szignifikánsan magasabb volt. A CREB- és a MEFC2-szintekben nem volt kimutatható szignifikáns különbség. Knock-in transzgén egerekben, melyek a MeCP2 nem foszforilálható formáját hordozták, a ketamin rövid távú hatásokat igen, de hosszú távú viselkedésbeli változást nem váltott ki. Bdnf knock-out egerekben a ketaminkezelt állatokban a pMeCP2 szintjében és a viselkedésben nem látszott változás a kezeléstől számított 7 nap múlva, ami a BDNF szükségességét igazolja a késői hatások kiváltásában. A kutatók azt is igazolták, hogy a ketamin a pMeCP2-szintet a hippocampusban emelte, a prefrontális kéregben viszont nem. Egy másik, a közelmúltban megjelent kutatás bizonyította, hogy a hippocampus-prefrontális kéreg projekció inaktivációja a ketamin hosszú távú hatásait gátolta, szemben a rövid távú hatásokkal, melyek ekkor is kimutathatóak maradtak. Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy a ketamin antidepresszáns hatásaiért a korai szakaszban a hippocampus felel, a prefrontális kéreg pedig a hatás fenntartásában játszhat szerepet. Összefoglalásképp tehát a ketamin hosszú távú hatásaiban a MeCP2 kulcsszerepet játszik. A vizsgálat segíthet olyan molekuláris célpontok azonosításában, melyek aktiválása hosszú távon is fennmaradó hangulatváltozást biztosít, vagy legalábbis fokozhatja más vegyületek antidepresszáns hatásait. Szemlézte: Cséke Balázs dr. Eredeti közlemény: Kim JW, Autry AE, Na ES, et al. Sustained effects of rapidly acting antidepressants require BDNF-dependent MeCP2 phosphorylation. Nat Neurosci 2021;24:1100-9.