A Frankfurt am Mainhoz közeli Hanauban jött a világra. Több hangszeren is megtanult játszani, tizenévesen kávéházakban, tánczenekarokban, színházakban hegedült. Tanulmányait a frankfurti konzervatóriumban folytatta, húszévesen már a frankfurti operaház koncertmestere volt. Licco Amar török hegedűművésszel vonósnégyest alapított, amelyben brácsán játszott, de szólistaként is fellépett. Az 1920-as évek elején születtek első művei, amelyekkel több kortárszenei fesztiválon is részt vett. Ekkor írta Georg Trakl verseire A fiatal lány és Rilke költeményeire Mária élete című dalciklusát. Cardillac című operája E. T. A. Hoffmann Scuderi kisasszony című kisregényéből született 1926-ban, komponált Bertolt Brecht szövegére is. Pályája kezdetén sokoldalú, merészen újító szerzőként jelentkezett, az 1920-as évek végére nemzedéke kiemelkedő zeneszerzőjének számított. Expresszionista kísérleteiben, melyek fő témája az erotika és a nagyváros forgataga volt, a dzsessz újszerű hatásaival is élt. A köznapi alkalmakra íródott "használati zene" úttörője volt. 1927-től a harmincas évek közepéig a berlini Zeneakadémián tanított zeneszerzést. Fő műve a Mathis, a festő című opera, amelynek szövegkönyvét is maga állította össze, Matthias Grünewald középkori festőről és társadalmi harcáról szól. A mű zenekari változatát Wilhelm Furtwängler karmester vezényelte a Berlini Filharmonikusok élén, a bemutató 1934-ben óriási felzúdulást váltott ki. Az 1933-ban hatalomra került nemzetiszocialisták Hindemithet "atonális zajcsinálónak" bélyegezték, műveit "elfajzott művészetnek" minősítve betiltották. Az operát - amely a társadalmi kötelesség és a művészi autonómia közti konfliktust ábrázolja - csak 1938-ban mutatták be Zürichben. Hindemith ezzel a darabjával vált "polgárpukkasztó" zeneszerzőből tudatos mesterré. 1935-ben Törökországba ment, ahol a kormány megbízásából Ankarában nyugati típusú zeneoktatási rendszert hozott létre, és maga is tanított. Hitler hatalomra jutása után öt évvel, 1938-ban Svájcba költözött, a harmincas évek második felében több amerikai koncertkörutat tett. 1940-tól 1953-ig a Yale Egyetemen oktatott zeneszerzést, 1946-ban amerikai állampolgárságot kapott. 1947-ben tért vissza először Európába. Németországban az 1950. évi hamburgi Bach-ünnepségeken járt újra, hat év múlva levelező tagként felvették a berlini művészeti akadémiára. 1953-ban végleg Svájcban telepedett le, és a zürichi egyetemen tanított. Haláláig rendszeresen vezényelt, 1963. december 28-án hunyt el Frankfurt am Mainban. A 20. század húszas és harmincas éveiben újítóként elkönyvelt Hindemith zeneszerzőként, hegedű- és brácsaművészként, valamint karmesterként a modern zene század eleji kibontakozásának tevékeny részese volt. Zenekari műveket, kamarazenét, versenyműveket, operákat, baletteket, kórusműveket és dalokat egyaránt írt. Egyik legnépszerűbb alkotása Szimfonikus metamorfózisok Weber témáira címmel született (1946), kései korszakának egyik fő műve A világ harmóniája című opera (1957), amelynek központi alakja Johannes Kepler. Korai zenéjét expresszionistának, antiromantikusnak és hagyományrombolónak tartották, pedig tele van humorral. Legerőteljesebb művei a klasszika előtti stílusokig nyúlnak vissza, ritmikája leginkább Bachot idézi, akárcsak vonzódása a variációkhoz és a kontrapunktikus formákhoz. Schönberg 12 fokú, dodekafon zenéjével szemben a hagyományos tonalitás kibővítésével alakította ki harmóniarendszerét, komponálási elveit A zeneszerzés oktatása című tankönyvében fogalmazta meg. Szülővárosa, Hanau Hindemith-díjat alapított, a kitüntetéssel kiemelkedő fiatal muzsikusokat ismernek el kétévente.