Ideggyógyászati Szemle

Natalizumabkezeléssel szerzett tapasztalataink a Semmelweis Egyetem Neurológiai Klinikáján

GOMBOS Barbara, ILJICSOV Anna, BARSI Péter, HEGEDÛS Katalin, SIMÓ Magdolna

2017. MÁJUS 30.

Ideggyógyászati Szemle - 2017;70(05-06)

DOI: https://doi.org/10.18071/isz.70.0185

A sclerosis multiplex autoimmun demyelinisatióval járó neurodegeneratív betegség, relapszáló-remittáló kórformájának kezelésére az elmúlt két évtizedben több parenteralis, illetve a legutóbbi években per os gyógyszer került bevezetésre. A natalizumabkezelést (NTZ) Magyarországon 2010 óta második vonalban, kifejezetten aktív betegséglefolyás esetén alkalmazhatjuk. Mindezen hatásait nem a klasszikus immunmodulánsokra jellemző hatásmechanizmus alapján fejti ki, hanem specifikusabban hat azáltal, hogy az immunsejtek központi idegrendszerbe való belépését akadályozza meg, így a szisztémás immunaktivitást nem gátolja. Több klinikai vizsgálat alátámasztotta hatékonyságát és biztonságosságát. Az NTZ-kezelés mellett kialakuló szövődmények közül a progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) kell kiemelnünk, amelynek előfordulását a John Cunningham-vírus (JCV) -pozitivitás, két évnél hosszabb alkalmazás és a terápiát megelőző immunszuppresszív kezelés befolyásolja. Közleményünkben az SE Neurológiai Klinikáján az elmúlt hat évben natalizumabbal kezelt betegek gondozása során nyert tapasztalatainkat ismertetjük. A betegségaktivitás jelentős csökkenését figyeltük meg betegeinknél, igen nagy hányaduknál mind klinikailag (36/37), mind radiológiailag (34/37) inaktívvá vált a betegség. A betegek életminősége jelentősen javult a kezelés során. A nemzetközi szakirodalomban leírtakkal egyezően megállapíthatjuk, hogy a natalizumabkezelés a megfelelően kiválasztott betegcsoportban igen hatékony, és a beteg számára kevés kényelmetlenséggel adható készítmény.

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A kiadvány további cikkei

Ideggyógyászati Szemle

A napfényes órák és a (violens) öngyilkosságok számának összefüggése Magyarországon

BOZSONYI Károly, ZONDA Tamás, FÜLÖP Andrea, BÁLINT Lajos

Célkitűzés - Az öngyilkosságok szezonális fluktuációja speciális jelenségének vizsgálata. Régen ismert, hogy az öngyilkosságok száma a késő tavaszi-kora nyári hónapokban a legmagasabb, míg a hideg, borongós téli időszakban a legalacsonyabb. A pontos ok mindmáig ismeretlen. Az utóbbi években megjelent egy-két kutatás arra a következtetésre jutott, hogy a tavaszi-nyári hónapokban megemelkedő öngyilkossági gyakoriság oka a napfénynek való fokozottabb kitettség, főként a violens kivitelezésű esetekben. Ennek érvényességét vizsgáltuk meg a magyarországi adatokon. Módszer - Vizsgálatunk során az 1971-2000 közötti 30 év hónapjaiban észlelhető napsütéses órák számát és a havonkénti befejezett öngyilkossági esetek számát használtuk, nemek és a violens-nem violens elkövetési módok szerinti bontásban. Az öngyilkossági idősorról leválasztottuk a parabolikus trendet és a detrendelt adatokon végeztünk regresszióanalízist. A vizsgálat alanyai - A fenti időszak alatt öngyilkossá lett 127 877 személy adatai. Eredmények - Elemzésünk szerint Magyarországon nincs szignifikáns direkt kapcsolat a napsütéses órák száma és a kivitelezett öngyilkosságok száma között és nem találtunk összefüggést a napsütéses órák száma és a violens öngyilkosságok száma között sem. Következtetések - Nem tudtuk megerősíteni hazai anyagon azon vizsgálatok eredményeit, melyek szerint a tavaszi-kora nyári időszakban észlelhető öngyilkossági csúcs és az emelkedett napfény mennyisége között kapcsolat lenne, mely még a violens kivitelezésekre sem volt kimutatható. További kutatások szükségesek ez irányban, mert adott esetben az év bizonyos időszakaiban az eddigi terápiás rezsim átgondolása is felmerülhet.

Ideggyógyászati Szemle

Ébredési ischaemiás stroke esetek szisztémás thrombolysise natív koponya-CT-vizsgálatra alapozva egy vidéki kórházban

POZSEGOVITS Krisztián, RENCZ László, CSÚSZ Lajos, SZABÓ Géza

Bevezetés - Hagyományosan azok az akut ischaemiás stroke betegek, akiknél ébredéskor észlelik tüneteiket (ébredési stroke betegek), elesnek a szisztémás thrombolysiskezeléstől, mivel a tünetek kezdetének a pontos időpontja nem ismert. Perfúziós agyi képalkotó vizsgálat alkalmazható lenne a szisztémás thrombolysiskezelésre alkalmas betegek kiválasztásában, azonban sok központban nem elérhető. Natív koponya-CT-vizsgálat mindenhol elérhető, könnyen kivitelezhető, a kialakuló ischaemia különböző fázisait nagy pontossággal mutatja. Ébredési stroke betegek korai koponya-CT-képei hasonló jellemzőkkel bírnak, mint azoké, akik biztosan a terápiás időablakon belül vannak. Ébredési ischaemiás stroke betegek szisztémás thrombolysise rekombináns szöveti plazminogénaktivátorral (rTPA) hasonlóan sikeresnek tűnik, mint az ismert tünetkezdetű betegek körében, korábbi közlések szerint az intracranialis vérzés veszélye nem nagyobb. Célkitűzés - Natív koponya-CT-vizsgálat után végzett szisztémás thrombolysis bemutatása két ébredési akut ischaemiás stroke beteg esete kapcsán. Módszerek - 2014-ben és 2015-ben 1-1 esetben végeztünk ébredéskor észlelt tünetekkel bíró akut ischaemiás stroke betegeknél szisztémás thrombolysist natív koponya-CT birtokában. Eredmények - A két esetben végzett kezelés biztonságosnak bizonyult, a kezelés után vérzéses szövődmény nem jelentkezett. Következtetés - Két akut ischaemiás stroke beteg szisztémás thrombolysiskezelését mutattuk be, a kezelés előtt csupán natív koponya-CT-vizsgálat történt. Szövődmény nem jelentkezett, a betegek mérsékelt 90 napos javulást mutattak. A kezelések egy közepes jövedelmű ország vidéki kórházában történtek.

Ideggyógyászati Szemle

Az invazív meningococcusfertőzés megelőzése, felismerése és első, területi ellátása

KOVÁCS Ákos, KULCSÁR Andrea, KALABAY László, TORZSA Péter

A Neisseria meningitidis, a meningococcus, obligát humán patogén Gram-negatív diplococcus. Az egészséges populáció mintegy 10%-a tünetmentesen hordozza a torokflórájában. Bizonyos esetekben a baktérium áttöri a garatnyálkahártya természetes védőrétegét és a véráramba hatolva elárasztja a szervezetet, meningitist, septikaemiát okozva. A N. meningitidis okozta invazív betegségnek súlyos következményei lehetnek. Magas halálozású kórkép, a túlélők sok esetben maradandó károsodást szenvednek. 2006-2015 között 34 és 70 fő között változott a bejelentett, meningococusfertőzés okozta invazív megbetegedések száma, a morbiditás 0,2-0,7⁰⁄₀₀₀₀ (százezrelék) között változott. A megbetegedések felét (50,7%) a B szerocsoportú N. meningitidis okozta, 23,2%-át a C típusú szerocsoport. A jelen közlemény szerzői összefoglalják, hogy mit kell és mit nem szabad tennie az alapellátás orvosának, ha váratlanul rossz általános állapotú, meningococcusfertőzésre gyanús fiatal beteggel találkozik.

Ideggyógyászati Szemle

EEG-alapú agyi hálózatok 14 neurológiai betegségben

DÖMÖTÖR Johanna, CLEMENS Béla, CSÉPÁNY Tünde, EMRI Miklós, FOGARASI András, HOLLÓDY Katalin, PUSKÁS Szilvia, FEKETE Klára, KOVÁCS Attila, FEKETE István

Bevezetés - Az agyi betegségek nagy részében eddig nem kutatták módszeresen az agyi hálózati működést. Célkitűzés - EEG funkcionális konnektivitás (EEGfC) -vizsgálata 14 neurológiai betegségben. Betegek - Klinikai és EEG-adatbázisokból a 14 betegcsoport valamelyikébe sorolható betegeket és úgynevezett rutin-EEG-felvételeiket gyűjtöttünk. A klinikai adatok és az EEG-k revíziója után azon betegek EEG-felvételeit elemeztük, akikben a vizsgálni kívánt betegség mellett jelentős komorbiditás, gyógyszerhatás nem volt. EEG-elemzés - A nyugalmi-ébrenléti állapotot tükröző EEG-tevékenységből betegenként összesen 3 percet elemeztünk. Low Resolution Electromagnetic Tomography (LORETA) program segítségével áramforrás-sűrűséget (current source density, CSD) számítottunk 2394 voxelben. Az egy voxelben előálló CSD-értékek idősorai között Pearson-korrelációt számítottunk. Adatösszevonás után féltekénként 23 agykérgi régió egymás közti korrelációját vizsgáltuk a jobb és bal féltekén belül, a LORETA Source Correlation (LSC) szoftver segítségével. A számításokat 1-25 Hz között, a hagyományos EEG-frekvenciasávokban és 1 Hz szélességű sávokban végeztük. Az egyes kapcsolatok erősségét saját normatív adatbázisunk (kontrollcsoport) ugyanígy előállított LSC-adataival hasonlítottuk össze (t-tesztek). A Bonferroni szerint korrigált p<0,05 értékeket statisztikailag szignifikánsnak vettük, és hálózatok formájában ábrázoltuk. Eredmények és következtetés - Csoportspecifikus mintákat, továbbá a vizsgált csoportokra nézve közös hálózati mintákat találtunk. Az a-sávban alulkapcsoltság, a d-θ sávban és a felső b-sávban túlkapcsoltság volt a leggyakoribb lelet. Az a-sávban észlelt alulkapcsoltság részben primer laesiós eredetűnek tűnt, részben a „rich club connections” nem specifikus sérülékenységéről árulkodott. A lassú sávokban észlelt túlkapcsoltság feltehetően az agyi homeosztázis adaptív-kompenzáló működésének jele.

Ideggyógyászati Szemle

[Antiamphiphysin-pozitív stiff-person szindrómás nőbeteg esetbemutatása]

MANHALTER Nóra, GYÖRFI Orsolya, BOROS Erzsébet, BOKOR Magdolna, FAZEKAS Ferenc, DÉNES Zoltán, FABÓ Dániel, KAMONDI Anita, ERÕSS Loránd

[A stiff-person szindróma ritka neuroimmunológiai betegség, melyet súlyos, akaratlan izommerevség és fájdalmas izomgörcsök jellemeznek, melyek külső ingerek hatására fokozódnak. A betegség klasszikus formájában a glutamát-dekarboxiláz elleni antitestszint magas. A variánsformák egyikében am-phiphysin elleni antitestek mutathatók ki. Ez a kórkép egy paraneoplasztikus szindróma, melynek hátterében leggyakrabban emlőrák, ritkábban tüdőrák áll. Az antiamphiphysin-pozitív stiff-person szindróma tüneti kezelései közé tartozik a benzodiazepin- és a baclofenterápia (beleértve az intrathecalis baclofenterápiát is). Az immunológiai kezelések hatása ellentmondásos. A társuló daganatos betegség terápiája igen hatásos a kórkép kezelésében. Ebben az esettanulmányban egy 68 éves nőbetegről számolunk be, akinél szokatlanul gyorsan alakult ki az antiamphiphysin-pozitív stiff-person szindróma, mely emlőtumorral társult. A beteg fájdalmas spasmusai az intrathecalis baclofenterápia hatására megszűntek. Állapota daganatterápiát követően spontán és jelentősen javult. Ez lehetővé tette egy komplex rehabilitációs kezelés megkezdését és ezzel egyidejűleg az intrathecalis baclofen adagjának csökkentését. A korábban ágyhoz kötött beteg rollátorral járóképessé vált és az emlőtumorműtétet követően 18 hónap múlva a baclofenpumpa eltávolításra került. Ez felhívja a figyelmet a daganatszűrés és kezelés fontosságára antiamphiphysin-pozitív stiff-person szindróma esetén.]

Lapszám összes cikke

Kapcsolódó anyagok

Ideggyógyászati Szemle

Előnyös a másodvonalbeli immunmoduláns kezelés sclerosis multiplexben?

RÁCZ Lilla, BERÉNYI Ervin, BARSI Péter, BERNÁTH Dávid, CSÉPÁNY Tünde

Célkitűzés - Az első bizonyítottan hatásos monoklonális antitest-, a natalizumabkezelés 2010 óta Magyarországon is elérhető. Monoterápiában speciális ellenőrző programmal alkalmazható relapszussal-remisszióval jellemezhető kórlefolyású sclerosis multiplex (SM) kezelésére. Vizsgálatunk célja volt, hogy natalizumabkezelésben részesülő betegeink követését értékeljük egy SM-betegek számára készült elekt-ronikus adatbázis segítségével. A betegség klinikai aktivi-tását az éves relapszusrátával és a betegek funkcionális állapotának (EDSS-érték) változásával, radiológiai aktivi-tását protokoll szerint végzett koponya-MR-vizsgálatokkal, a kognitív működést PASAT tesztekkel mértük. Az adatokat, a nemkívánatos eseményeket iMed szoftver segítségével rögzítettük. Eredmények - Harmincegy betegnél indítottunk natalizu-mabkezelést az első klinikai tünet megjelenése után 6,5±5,8 évvel. A követést 2010-től, az értékelést átlagosan 67 (minimum: 14, maximum: 128) infúziót követően 2016. decemberben végeztük. A kezelést egy esetben neutralizáló antitest jelenléte miatt, két esetben terhesség, egy esetben natalizumabkezeléssel összefüggésbe nem hozható malignus betegség kialakulása miatt hagytuk abba. A kezelést jól tolerálták, súlyos mellékhatás nem volt. A kezelés indítását megelőző 12 hónapban észlelt relapszusráta 1,7±0,99-ről 0,03±0,18-ra (p<0,000001) csökkent már az első 12 hónapban és a követés során hasonlóan alacsony szinten maradt. Két beteg kivételével az EDSS stagnált vagy mérséklődött. Koponya- és gerinc-MR-vizsgálatokkal 23 betegnél (77%-ban) a T2-gócok száma nem változott vagy csökkent, aktivitásra utaló jel nem volt. NEDA-3-kritérium 18 betegnél (60%) teljesült. A kognitív működést tükröző PASAT teszt öt eset kivételével egyenletesen javult. Következtetések - A másodvonalbeli natalizumabkezelés rendkívül hatékonynak bizonyult a korábbi terápiára nem reagáló relapszáló-remittáló sclerosis multiplexes betegekben is.

Ideggyógyászati Szemle

Bővülő terápiás spektrum relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben: dimetil-fumarát

MATOLCSI Judit, RÓZSA Csilla

A dimetil-fumarát (DMF) nemrégiben (USA, 2013. március; EU, 2014. január) törzskönyvezett új, orális terápiás készítmény a relapszáló-remittáló sclerosis multiplex (RRSM) kezelésére. A gyógyszer az eddigiektől eltérő, új, gyulladáscsökkentő és citoprotektív patomechanizmussal közelíti meg az SM terápiáját - farmakodinámiás hatása elsősorban a nukleáris faktor [erythroid derived 2-like 2 (Nrf2)] transzkripciós útvonal aktiválásán keresztül, az Nrf2-függő antioxidáns gének serkentő szabályozásával valósul meg. A gyógyszer bevezetését kiterjedt klinikai vizsgálati program előzte meg, két nagy, két évig tartó placebokontrollos, véletlen besorolásos, multicentrikus, multinacionális fázis III. vizsgálattal. A DEFINE és CONFIRM vizsgálatok több mint 2600 RRSM-beteg bevonásával egyértelműen bizonyították a DMF (2×240 mg/nap) klinikai hatékonyságát az éves relapszusráta (ARR) és a relapszust elszenvedő betegek arányának csökkentésében a vizsgálat két éve alatt. A tartós tüneti rosszabbodást csökkentő hatás a DEFINE vizsgálatban szignifikáns volt, a CONFIRM vizsgálatban csak pozitív tendencia mutatkozott. Meggyőző hatékonyságot mutatott a szer az MRI-paraméterek vonatkozásában: mindkét vizsgálatban szignifikánsan csökkent az új/növekvő T2-jelintenzív gócok és a gadolínium (Gd) -halmozó gócok száma is a placebóhoz képest. A gyógyszer jól tolerálhatónak és biztonságosnak bizonyult az eddigi eredmények alapján, leggyakoribb mellékhatásként kipirulás és gastrointestinalis mellékhatások fordultak elő, a kiemelten fontos biztonságossági paraméterek - súlyos fertőzések, malignitás - koc­kázata nem növekedett. A hatékonyság és biztonságosság hosszú távú megítélésére jelenleg is folyik az ENDORSE vizsgálat, melynek négyéves, köztes eredményei megerősítették a korábbi vizsgálatok tapasztalatait. Összefoglalva: bár további adatok, elsősorban összehasonlító vizsgálatok szükségesek ahhoz, hogy a dimetil-fumarát hatékonyságát és biztonságosságát pontosan meg tudjuk ítélni a többi SM-terápiához viszonyítva, egy bizonyos: a dimetil-fumarát az RRSM terápiás palettáján jelentős új szereplőnek ígérkezik.

Ideggyógyászati Szemle

Progresszív multifokális leukoencephalopathia

PÁL Endre, ASCHERMANN Zsuzsanna, GÖMÖRI Éva, KOVÁCS Gábor Géza, SIMON Gábor, MARÓDI László, KOMOLY Sámuel, ILLÉS Zsolt

A progresszív multifokális leukoencephalopathia ritka betegség, amelyet egy opportunista kórokozó, a JC-vírus reaktiválódása idéz elő szinte minden esetben immunhiányos állapotokban. A betegség a központi idegrendszer multifokális demyelinisatiójával jár, és rövid időn belül halálhoz vezet. A szerzők két esetet ismertetnek: egyikben 67 éves, krónikus lymphoid leukaemia miatt kezelt férfi beteg, a másikban 19 éves, öröklött immunhiányos állapotú, X-hez kötött hiper-IgM-szindróma miatt kezelt férfi esetében alakult ki a betegség. Mindkét esetben folyamatosan progrediáló jobb, majd mindkét féltekei tüneteket észleltek. A liquorvizsgálat nem volt informatív, a koponya-MR jellegzetes, kiterjedt, kétoldali fehérállományi károsodást mutatott. Az alkalmazott kezelés egyik esetben sem befolyásolta a betegség lefolyását. Az első beteget tíz, a másodikat hat héttel a tünetek jelentkezése után veszítették el. Agybiopszia, illetve mindkét esetben autopszia igazolta a kórismét. Az esetek demonstrálják, hogy a progresszív multifokális leukoencephalopathia különféle immundefektusok mellett is kialakulhat.

Lege Artis Medicinae

A sclerosis multiplex kezelése napjainkban

CSÉPÁNY Tünde

A sclerosis multiplex egyidejűleg autoimmun és degeneratív betegség. Az elmúlt évtizedekben nagy előrelépést jelentett a parenteralis immunmoduláns kezelések bevezetése. Ezek a szerek mintegy 30%-kal csökkentik a visszaesések (shubok, relapsusok) számát, és van közöttük olyan, ami bizonyítottan lassítja a neurológiai tünetek akkumulációját, a rokkantság kialakulását is. Első vonalbeli szerként választhatók az interferon- (IFN-) béta-készítmények és az aminosavakból álló glatiramer-acetát. A biotechnológiai fejlődésnek köszönhetően új kezelési stratégiák is napvilágot láttak. A humanizált monoklonális ellenanyagok előnye, hogy szelektívebben hatnak az autoimmun gyulladásra. A monoklonális ellenanyagok közül 2010. februártól hazánkban is választható az alfa-4-béta-1 integrinreceptorhoz kötődő, a T-sejtek központi idegrendszeri belépését gátló natalizumab, amely jelenleg második vonalban javasolható. Hatásfoka a shubráta csökkentése tekintetében >60%, ugyanakkor alkalmazása mellett a progreszszív multifokális encephalopathia kockázata átlagosan 1000, kezelést kapó egyénből egyre becsülhető. Jelenleg második vonalban, az immunmoduláns kezelés mellett is aktív betegségben javasolható. A per os készítmények közül jövő évre várható egy fingolimod hatóanyag-tartalmú készítmény megjelenése, de III. fázisú randomizált, kontrollált vizsgálatokban egy másik tablettát, a cladribint is hatásosnak találták. A fingolimod szfingozin-1-foszfát-receptor- (S1P-) modulátor. A cladribin purinnukleotid- analóg, hatása a CD4+ és CD8+ sejtek tartós redukcióján alapul. További ígéretes per os immunmoduláns a laquinimod és a BG000012 (dimetilfumarát), ezek III. fázisú klinikai vizsgálatai még folyamatban vannak relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben. A betegség aktivitása, a kórlefolyás és a feltételezett patomechanizmus alapján egyéni elbírálást igényel, hogy melyik a leghatékonyabb kezelés. A terápiás lehetőségek bővülésével az egyénre szabott, optimális kezelés megválasztása a mellékhatások figyelembevételével kihívást jelenthet mind a beteg, mind a kezelőorvos szempontjából.

Ideggyógyászati Szemle

Natalizumabterápia, 2013

KARÁCSONY Mária, BENCSIK Krisztina, VÉCSEI László

A sclerosis multiplex (SM) fiatal felnőttek körében a leggyakrabban előforduló, a központi idegrendszert érintő krónikus betegség. Oki terápia nem ismert, jelenleg hat gyógyszer áll rendelkezésünkre a betegség aktivitásának csökkentésére. Az első vonalbeli gyógyszerek a betegek közel 2/3-ában jelentősen lecsökkentik az SM aktivitását, míg a maradék 1/3-ának áttörő betegsége van. Ezekben az esetekben a betegség a terápia mellett is progrediál - ekkor alkalmazzuk a másodvonalbeli terápiákat. A második vonalban alkalmazott natalizumab hatáserőssége megközelítően duplája az első vonalban alkalmazott szereknek, mellékhatásprofilja azonban kedvezőtlenebb. A szer súlyos mellékhatásaként progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) alakulhat ki, melyet egy opportunista polyomavírus, a John Cunningham-vírus (JCV) okoz. A PML kialakulásának három nagy kockázati tényezője van: a beteg JCV-státusa, a natalizumabkezelés hossza és a terápiát megelőző immunszuppresszív kezelés. Ha a beteg JCV-negatív, a natalizumabterápia hossza és az esetleges megelőző immunszuppresszív kezelés nem befolyásolják a PML koc - kázatát, a betegség kialakulásának esélye 1:14 286. Amennyiben a betegek natalizumabterápia előtt nem kaptak immunszuppresszív kezelést és JCV-státusuk pozitív, a betegség kockázata két év után 1:192. Ezeket az adatokat figyelembe véve két év után, szoros követés mellett úgy dönthetünk, hogy leállítjuk a natalizu - mabterápiát. A natalizumab felezési ideje három hónap, ez alatt az idő alatt nem adhatunk másik immunmoduláns gyógyszert. A betegség a természetes lefolyására jellemző relapszusráta alapján progrediál a továbbiakban, és mivel natalizumabterápiában részesülő betegeknek a kezelés megkezdése előtt magas aktivitású betegsége volt, a rebound effektus relapszushoz vezethet. A natalizu - mabterápia leállítása után jelenleg egy másik második vonalbeli szerre válthatunk, a fingolimodra, mely alkalmazása mellett az eddigi ismereteink szerint PML nem alakul ki. A natalizumabterápia két év utáni folytatása magában hordozza a PML veszélyét a betegek 0,5%-ában, ugyanakkor a többi betegnél PML nem alakul ki, és egy hatékony, a betegség aktivitását felfüggesztő terápiát kapnak. A terápia nyújtotta előny és a PML-kockázat mérlegelése minden beteg esetén egyénre szabottan kell, hogy megtörténjen, figyelembe véve a betegség aktivitását, a progresszió- és MRI-aktivitás mértékét a kezelés előtt.