A rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő betegek esetében már az 1950-es években leírták az érelmeszesedésre való fokozott hajlamot és az ehhez társuló magas szív- és érrendszeri halálozást (1). Miközben az átlagpopuláció halálozási adatai az utóbbi fél évszázadban jelentősen javultak, az RA-ban mért cardiovascularis (CV) mortalitási mutatók érdemben nem változtak (2, 3). A szövődmények és a közvetlen halálokok megoszlási gyakorisága jelentősen megváltozott: a korábban sokkal gyakoribb infektív, pulmonalis, mechanikus (például atlantoaxialis subluxatio) szövődmények és az amyloidosis helyét átvették az egyéb komorbid tényezők, így a daganatos és a CV megbetegedések, illetve az agresszív immunmoduláns kezelés szövődményei. Döntően az ischaemiás szívbetegség (ISZB) magas gyakoriságának köszönhetően az RA-ban szenvedő betegek várható élettartama 5–10 évvel kevesebb az átlagpopulációban várhatónál (4).

Az átlagpopuláció CV mortalitási adatainak javulása több tényező együttes hatásának az eredménye:

A nyugati típusú országokban rendszerszintűvé vált a CV rizikóbecslés, aminek az alapja a klasszikus CV rizikófaktorokat súlyozva alkalmazó pontrendszer.

Néhány mediterrán ország kivételével a dohányzási szokások jelentősen javultak.

A korábban legnagyobb rizikójúnak gondolt szub­populációk (például menedzserréteg) testkultúrakultusza miatt a mozgásszegény életmód és az étkezési szokások jelentős javulást mutatnak.

A pontrendszerek alapján kiemelt nagy rizikójú személyek elsődleges és másodlagos kezelése hatékonyabbá vált, a statin- és acetilszalicilsav-kezelést egyre kiterjedtebben alkalmazzák.

Szinte a teljes populáció számára elérhetővé váltak a nagy szívkatéteres centrumok, ahol egységes protokoll alapján történik az akut esetek korai ellátása.

A kardiológiai rehabilitációs programok hatékonysága növekedett, gyakran elérhető a betegek munkába való visszaállása.

A reumatológiai gyulladásos betegek esetében a fenti kedvező változások vagy csak részben valósultak meg, vagy nem volt kielégítő a hatékonyságuk. Közleményünk célkitűzése, hogy az ennek hátterében álló folyamatokat megismerjük, és felvázoljuk a potenciális megoldási lehetőségeket.

A ritka kardiológiai társulások

A gyulladásos reumatológiai betegségekben, különösen overlap szindrómák esetén súlyos érrendszeri manifesztációkkal számolhatunk. Ezek előfordulási gyakorisága alacsony, az adott egyén számára azonban gyakran fatális következményekkel járnak. A gyulladásos bélbetegségek, a szisztémás lupus erythematosus, az antifoszfolipid szindróma esetén növekszik mind az artériás, mind a vénás thromboemboliás betegségek gyakorisága. Spondylitis ankylopoetica, RA, Behcet-kór és polychondritis esetében az aorta gyulladása sebészeti beavatkozást igénylő aneurysmaképződést, illetve aortabillentyű-betegséget okozhat. RA fennállásakor, különösen szisztémás sclerosis és bizonyos myositisformák társulása esetén számíthatunk a pulmonalis erek érintettségére, pulmonalis hypertonia jelenlétére, ami fokozatosan romló terhelhetőséghez, a jobb szívfél krónikus, progresszív elégtelenségéhez vezethet. A fenti állapotok azonban ritkák, szervezett szűrésük nem költséghatékony. RA-ban populációs szinten is egyértelműen igazolható a szív diasztolés funkciójának romlása, ennek azonban sem patogenezise (primer myocardiumbetegség vs. akcelerált atherosclerosis másodlagos következménye), sem klinikai jelentősége nem tisztázott (5).

A gyulladásos reumatológiai betegségben szenvedőknél mellkasi panasz esetén mindenképp indikált az alapos, az aortaívet és a jobb szívfelet is részletesen elemző echokardiográfiás vizsgálat, és megfontolás tárgyát képezi ennek rutinszerű elvégzése ötévente.

A gyulladásos folyamatok szerepe az atherosclerosisban
A gyulladásos válaszreakció az emberi lét esszenciális, önmagát kontrolláló eleme, célja az idegen és kóros belső ágensek elleni védekezés, az emberi szervezet integritásának fenntartása. Ha a megfelelő kontroll térben és időben nem valósul meg, az súlyos, életet veszélyeztető állapotokhoz vezethet. Ennek extrém heveny formája a szeptikus sokk, de a gyulladásos folyamatok idült fennállása hosszú távon szintén végzetes következményekkel járhat. A krónikus gyulladásos betegségekhez társuló folyamatok legnagyobb felületű „csatatere” az érrendszer. A betegségek remissziójában megfigyelhető alacsony aktivitású gyulladásos folyamatok tartós terrorban tartják az endotheliumot, az akut fellángolások, a gyakori infekciók során észlelt citokinvihar, a gyulladásos sejtek és a reaktív oxigéngyökök nagy mennyisége pedig átmenetileg tarolja le az érbelhártyát (6). Az endothel aktivációja során áteresztővé válik mind a gyulladás sejtes elemei, mind a lipidparticulumok számára, amelyek ott csapdába esnek. Az obesitas, a cukorbetegség és annak glikációs végtermékei, a súlyos hyperlipidaemiák, a dohányzás önmagában is képes alacsony intenzitású gyulladásos folyamat tartós fenntartására.

Ha az endothelium a szisztémás gyulladásos folyamatok csatatere, akkor az ehhez társuló metabolikus változások a gyulladásos folyamatok hadtápjának felelnek meg. Evolúciós értelemben elsődleges szempont az agresszor elleni védekezés, így a gyulladásos folyamat során a metabolikus rendszer minden egyes eleme a gyulladásos válaszreakció támogatásának rendeli magát alá. A lipidanyagcserében olyan mennyiségi és minőségi változások lépnek fel, amelyek során az immunválasz szempontjából kulcsfontosságú koleszterin a perifériás sejtekben marad, és a struktúrája megváltozhat, immunogénné válhat. Fehérjekatabolizmus, az adipokinarány változása, inzulinrezisztencia, a zsíreloszlás centralizálódása alakul ki, és a mozgásteljesítmény akaratlan csökkenése is támogatja a hatékony gyulladásos választ. Normális esetben a fenti folyamatok átmenetiek, azonban a gyulladásos folyamatok időbeli elhúzódása cachexiához, paradox metabolikus szindrómához, dyslipidaemiához és végső soron progresszív, akcelerált atherosclerosishoz vezetnek. A reumatológiai ízületi gyulladásos betegségek mellett hasonló folyamatok játszódnak le a krónikus obstruktív légzőszervi betegségekben és a krónikus veseelégtelenségben is (7).

Az atherosclerosis rizikófaktorai és rizikóbecslés gyulladásos ízületi betegekben
A fentebb részletezett patogenetikai folyamatok gyulladásos ízületi betegségekben általánosak, így a nem javuló mortalitási adatok kulcsszereplőinek tekinthetők. Az általános populációra illesztett rizikópontrendszerek – melyek a gyulladásos reumatológiai kórképekre jellegzetes fiatal nőpopulációra egyébként is korlátozottan alkalmazhatóak – a speciális gyulladásos folyamatokat alig veszik figyelembe. Az RA-ra jellemző dohányzás, immobilitás általában nem kellőképpen hangsúlyos. A minőségi lipideltérések, apolipoproteinarányok mérése rutinszerűen nem használatos, míg a tartós gyulladásos állapotban gyakran csökkent összkoleszterinszint félrevezető lehet.

A nagy hatékonyságú biológiai kezelés mellett az összkoleszterinszint gyakran paradox módon emelkedik, miközben az effektív kezelés hatására a CV rizikó valójában csökken. A metabolikus szindróma paraméterei a score-rendszerekben (például SCORE, FRS) nem kellően reprezentáltak, a könnyen mérhető testtömegindex a gyakran társuló fehérjekatabolizmus és cachexia miatt nem a valós metabolikus állapotot tükrözi (8). Nem véletlen, hogy a reumatológia területén észlelhető a legnagyobb érdeklődés a közvetlen érrendszeri vizsgálatokkal kapcsolatban (9). Egyéb lehetőség hiányában azonban a napi rutinban csak azt tehetjük, hogy az európai ajánlásoknak megfelelően a SCORE alapján kalkuláljuk a várható 10 éves túlélést (hosszú betegségfennállás és/vagy szeropozitivitás esetén a rizikóbecslésben 1,5-szeres szorzót alkalmazunk) (10).

Prevenciós stratégiák
A gyulladásos ízületi betegek CV szűrése azonban nem lehet öncélú tevékenység, azt mindig megfelelő cselekvési folyamatnak kell követnie. Az RA patogenezisének is részét képező dohányzás elleni küzdelem meghaladja az átlagos kardiológus kompetenciáját, országos szintű, gyermekkorban elkezdett, célzott felvilágosító kampány hozhat csak komoly áttörést.

A már kialakult betegség esetén talán a legfontosabb célkitűzés a gyulladásos alapfolyamat effektív kontrollja lehet. A közepes és nagyobb dózisú kortikoszteroid-kezelés kivételével talán minden bázisterápiás gyógyszer esetében bizonyítható a CV morbiditást csökkentő hatás (11). A rohamosan fejlődő célzott biológiai terápia miatt ma már igen széles a terápiás paletta, szinte mindig van újabb lehetőség a refrakter esetek kezelésére, mellékhatások esetén újabb kezelés indítására. Az infekciókhoz társuló káros érrendszeri hatások részben kiküszöbölhetők a megfelelő védőoltás-stratégiával, a Pneumococcus és influenza elleni vakcinák bevetése potenciálisan csökkentheti a CV szövődmények számát (12).

A szűrővizsgálat során magas 10 éves mortalitásúnak bizonyuló betegek esetében, valamint CV események után szükséges megfontolnunk a kardiológiai jellegű prevenciós gyógyszeres kezelést is. A statinkezelés legnagyobb nehézségét a célérték meghatározása jelenti. Bizonyítékok hiányában, logikai szempontokat figyelembe véve talán leginkább a non-HDL-C tűnik a legalkalmasabb rutin-lipidparaméternek a statinkezelés hatékonyságának követésére. Érdemes fejben tartanunk két fontos tényt: már kis dózisú statinkezeléssel is komoly CV rizikócsökkenés érhető el, miközben pleiotrop hatásuk miatt a statinoknak a gyulladásos folyamat kontrolljában is lehet additív szerepük (13). A vérlemezkeaggregáció-gátlás hatékonysága a primer prevencióban nem egyértelműen bizonyított még az átlagpopulációban sem, így egyéni elbírálást igényel a reumatológiai populációban is. Vascularis eseményt követően azonban a kezelési panelnek mindig részét képezi a hatékony thrombocytaaggregáció-gátlás, gyakran kombinált formában. Ez különösen azért fontos, mert a szív- és érrendszeri események intervenciós ellátását követően az immunbetegségben szenvedők esetében mind a 30 napos, mind az egyéves mortalitás szignifikáns mértékben magasabb (14). Természetesen a konvencionális szekunder prevenciós kezelés – vérlemezkegátlás, statin-, ACEI/ARB-, -blokkoló kezelés stb. – szigorú szabályai a gyulladásos reumatológiai betegek esetében is érvényesek. Úgy tűnik azonban, hogy a CV események miatt elvégzett coronariaintervenciók hatékonyságát nem a konvencionális kardiológiai kezelés, hanem a beavatkozást megelőzően methotrexattal vagy TNF-alfa-blokkolóval végzett megfelelő gyulladáskontroll javíthatja (15).

Kardiológiai szempontból a gyulladásos reumatológiai populációban a legnagyobb kihívásnak talán a betegséghez társuló immobilitás hatásainak kivédése tűnik. A gyulladással együtt járó fehérjevesztés és az ízületi eredetű mozgáskorlátozottság miatt a mozgásteljesítmény megtartása komoly nehézségekbe ütközik. Pedig a perioperatív kardiológiai rizikó döntően a mozgásteljesítményen alapszik, szívműtét után a beteg túlélését erősen meghatározza az elért funkcionális kapacitás. Az alsó végtagi érszűkület és annak szövődményei gyakran megelőzhetőek a megfelelő alsó végtagi izommunka fenntartásával. Érműtét után a kielégítő végtagi perfúzió biztosítása, a graftok és stentek nyitva maradása is nagyban függ a mozgásteljesítménytől. Ebben segíthetnek a reumatológiai önszerveződések, betegklubok, ahol a rendszeres mozgási lehetőségek mellett megfelelő motiváció is biztosítható a fizikai aktivitás megőrzéséhez. Pozitív példa létezik, ennek kiterjesztett megvalósítása azonban hazánkban még csak igényként jelenik meg (16).

Amint az közleményünkből is kiderül, a gyulladásos ízületi betegségek szív- és érrendszeri vonatkozásai komplex látásmódot igényelnek. A patogenezis megértéséhez már közel kerültünk, már „csak” logikus gondolkodás, gondosság és társadalmi akarat szükséges ahhoz, hogy ebben a speciális betegcsoportban is megfelelő életminőséget és túlélést tudjunk biztosítani.

Dr. Kerekes György
Debreceni Egyetem Klinikai Központ, Belgyógyászati Intézet, Debrecen


Irodalom

1. Cobb S, Anderson F, Bauer W. Length of life and cause od death in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1953;249:553-6.
2. Ward MM. Interpreting studies of cardiovascular mortality in rheumatoid arthritis: the importance of timing. Arthritis Rheum 2008;59:1687-9.
3. Gonzalez A, Kremers HM, Crowson CS, Nicola PJ, Davis JM, Therneau TM, et al. The widening mortality gap between rheumatoid artritis patients and the general population. Arthritis Rheum 2007;56:3583-7.
4. Maradit-Kremers H, Nicola PJ, Crowson CS, Ballman KV, Gabriel SE. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Rheum 2005;52(3):722-32.
5. Aslam F, Bandeali SJ, Khan NA, Alam M. Diastolic dysfunction in rheumatoid arthritis: a meta-analysis and systematic review. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65(4):534-43.
6. Myasoedova E, Chandran A, Ilhan B, Major BT, Michet CJ, Matteson EL, et al. The role of rheumatoid arthritis (RA) flare and cumulative burden of RA severity in the risk of cardiovascular disease. Ann Rheum Dis 2016;75(3):560-5.
7. Szekanecz Z, Kerekes G, Kardos Z, Baráth Z, Tamási L: Mechanisms of inflammatory atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Curr Immunol Rev 2016, in press.
8. Kerekes G, Nurmohamed MT, Gonzalez-Gay MA, Seres I, Paragh G, Kardos Z, et al .Rheumatoid arthritis and metabolic syndrome. Nat Rev Rheumatol 2014;10:691-6.
9. Kerekes G, Soltesz P, Nurmohamed MT, Gonzalez-Gay MA, Turiel M, Vegh E, et al. Validated methods for assessment of subclinical atherosclerosis in rheumatology. Nat Rev Rheumatol 2012, 8(4):224-34.
10. Nurmohamed M: EULAR recommendation update on cardiovascular disease in RA. Ann Rheum Dis 2015;74(Suppl 2):9.
11. Roubille C, Richer V, Starnino T, McCourt C, McFarlane A, Fleming P, et al. The effects of tumour necrosis factor inhibitors, methotrexate, non-steroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroids on cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2015;74(3):480-9.
12. Hollan I, Dessein PH, Ronda N, Wasko MC, Svenungsson E, Agewall S, Cohen-Tervaert JW et al. Prevention of cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2015;14(10):952-69.
13. McCarey DW, McInnes IB, Madhok R, Hampson R, Scherbakov O, et al. Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004, 363(9426):2015-21.
14. Van Doornum S, Bohensky M, Tacey MA, Brand CA, Sundararajan V, Wicks IP. Increased 30-day and 1-year mortality rates and lower coronary revascularisation rates following acute myocardial infarction in patients with autoimmune rheumatic disease. Arthritis Res Ther 2015;17:38.
15. Sintek MA, Sparrow CT, Mikuls TR, Lindley KJ, Bach RG, Kurz HI, et al. Repeat revascularisation outcomes after percutaneous coronary intervention in patients with rheumatoid arthritis. Heart 2016;102(5):363-9.
16. Stavropoulos-Kalinoglou A, Metsios GS, Veldhuijzen van Zanten JJ, Nightingale P, Kitas GD, Koutedakis Y. Individualised aerobic and resistance exercise training improves cardiorespiratory fitness and reduces cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(11):1819-25.

ENR-2016-08-02, lezárva: 2016. augusztus 22.


Pfizer Gyógyszerkereskedelmi Kft.
1123 Budapest, Alkotás u 53. MOM Park, A épület /Tel: 4883700/
www.pfizer.hu