Az apoptózis Az apoptózis jelenségét először, 1972-ben John Kerr, Andrew Wyllie és Alastair Currie írta le (1), és az apoptózis elnevezés is ebben a cikkben jelent meg először. A szó használatát James Cormack görög nyelvész professzor javasolta a patológusok számára, mondván: az ősszel lehulló levelekre utaló kifejezés már a görög orvoslásban is használatos volt. Az apoptózis jelensége iránt az érdeklődés azonban csak az 1990-es években indult meg igazán, amikor kiderült, hogy a folyamat kóros működése alapvető szerepet játszik számos humán tumor kialakulásában is. Az apoptózis genetikai szabályozásának feltárásáért aztán 2002-ben élettani–orvosi Nobel-díj is járt Robert Horvitz, Sydney Brenner és John E. Sulston fejlődésbiológusoknak. 2012-ban magyar kutatók értek el eredményt az apoptózis serkentésével a onkológiában. Mint arról Kulcsár Gyula és munkatársai 2012-ben az International Journal of Cancer-ben beszámoltak (2) – egy aminosavakból, vitaminokból és egyéb anyagokból álló keverék a mitokondriális membránpotenciál serkentésével és az osztódó sejtek G1-fázisban történő blokkolásával elősegíti a tumoros sejtek apoptózisát és akadályozza osztódásukat. Az apoptózis szabályozásáért az úgynevezett Bcl-2 gén-, illetve proteincsalád tagjai a felelősek (Bcl-2: B-cell lymphoma 2), amelyek közül egyesek serkentik a sejthalált (pl. BAX, BAK), míg mások (pl. Bcl-X, Bcl-2, MCL1) gátolják. Ha a proapoptotikus és antiapoptotikus fehérjék egyensúlyban vannak, a szervezetben megfelelően működik a sejthalál folyamata, azonban egyes vírusfertőzött sejtek és tumorok megtalálják a módját az antiapoptotikus folyamatok serkentésének: az Epstein-Barr vírus pl. egy Bcl-2-höz hasonló antiapoptotikus fehérjét kódol, egyes leukémiák és limfómák pedig a szervezet saját Bcl-2-termelését fokozzák. Az apoptózisgátlás gátlása Az apoptózis kiváltása során a pro- és antiapoptotikus fehérjék kölcsönhatásba kerülnek egymással: a proapoptotikus fehérjék BH3 doménje megköti az antiapoptotikus fehérjéket, ezáltal megakadályozza azok apoptózist gátló működését. A BH3 domén tehát serkenti a sejthalált, ezért gyógyszerkutatók egy ideje már kísérleteznek BH-3-mimetikus tumorellenes hatóanyag kifejlesztésével. Kotschy András vezetésével most kifejlesztett gyógyszerjelölt molekula ilyen BH-3-mimetikus hatással bír, és a korábbi, hasonló mechanizmusú szerekkel ellentétben a hatását mellékhatás kiváltása nélkül éri el (egy Bcl-2-gátló molekula – venetoclax – tavaly már kapott az FDA-tól forgalombahozatali engedélyt egy leukémia-típus kezelésére). Az új szer – jelenlegi neve: S63845 – ráadásul az in vitro és in vivo, állatkísérletes eredmények szerint nemcsak leukémia, de limfóma, myeloma multiplex és számos szolid tumorféleség esetében is hatékony. Mint arról Kotschy András és munkatársai a Nature-cikkben () beszámolnak, számos olyan tumor van, amelyekben túltermelődik a sejthalált gátló MCL1 protein (myeloid cell leukemia 1), ilyen pl. az akut mieloid leukémia, a B-sejtes limfómák, a T-sejtes limfómák, a myeloma multiplex, egyes emlőrákok és nem-kissejtes tüdőrákok, azonban eddig még nem fejlesztettek ki olyan BH-3-mimetikus molekulát, ami ehhez a fehérjéhez kötődve fejtené ki a tumorellenes hatást. A Kotschy és munkatársai által kifejlesztett S63845 az első szelektív, ráadásul igen potens, BH-3-mimetikus hatásmechanizmussal bíró MCL1-inhibitor. Az S63845 egy korábban kifejlesztett MCL1-inhibitorhoz képest – A-1210477 – hússzor nagyobb affinitással kötődik a humán MCL1-proteinhez, és annál ezerszer hatékonyabb a tumoros sejtek pusztításában; a hatékonyságot többek között az eredményezheti, hogy az S63845 nem kötődik a plazmaproteinekhez, így azok nem csökkentik koncentrációját. Széles terápiás ablak A mellékhatások kérdése, mint általában a rákellenes kezeléseknél, itt is alapvető. Az MCL1 fontos szerepet játszik a hematopoietikus őssejtek és a cardiomyocyták túlélésében, ezért lényeges, hogy az S63845 jóval nagyobb affinitással kötődik a tumoros sejtek MCL1-proteinjeihez, mint a normális szöveti sejtekéhez. A kutatók különböző sejtvonalakon (mieloid leukémia, B-sejtes limfómák, T-sejtes limfómák, myeloma multiplex) igazolták az S63845 apoptózisserkentő hatását, köztük olyan myeloma multiplex sejtvonalakon is, amelyek az eddigi kezelésekre refrakterek. Az ehhez használt koncentrációk 100–1000-szer kisebbek voltak annál a koncentrációnál, ami már károsította a normális progenitor sejteket. Az S63845-öt szolid tumorokból származó sejtvonalakon is megvizsgálták, és az önmagában is mérsékelten hatékonynak bizonyult egyes emlőrák- és melanóma-sejtvonalakon, azonban tirozinkináz-gátlókkal együtt alkalmazva számos szolid tumorféleség esetén potens citotoxikus választ váltott ki. A szer különböző tumoros állatmodellekben alkalmazva is hatékonynak bizonyult. A kísérleti állatok jól tolerálták a szer hatásos dózisát, csak enyhén csökkent egyes leukocyta-fajták száma, míg a belső szervekben semmilyen hisztomorfológiai változás nem volt kimutatható. Összefoglalóan tehát elmondható, hogy úgy tűnik, hogy az S63845 kiemelkedően potens, szelektív, kismolekulájú MCL1-inhibitor, ami úgy pusztítja el a tumoros sejteket, hogy hatékony dózisa érintetlenül hagyja a normál szöveteket. A kiváló in vitro és in vivo eredmények miatt a remények szerint még az idén megkezdődnek a molekula klinikai vizsgálatai. Kazai Anita dr. eLitMed.hu 2016. február 21. Irodalom (1) Kerr, J. F. R., Wyllie, A. H., & Currie, A. R. (1972). Apoptosis: A Basic Biological Phenomenon with Wide-ranging Implications in Tissue Kinetics. British Journal of Cancer, 26(4), 239–257. (2) Kulcsár, G., Gaál, D., Kulcsár, P. I., Schulcz, Á. and Czömpöly, T. (2013), A mixture of amino acids and other small molecules present in the serum suppresses the growth of murine and human tumors in vivo. Int. J. Cancer, 132: 1213–1221. doi:10.1002/ijc.27756 (3) Kotschy, András, et al. "The MCL1 inhibitor S63845 is tolerable and effective in diverse cancer models." Nature 538.7626 (2016): 477-482.