Jelenleg nem ismert, hogy az apixaban és a rivaroxaban között van-e különbség a vénás tromboembolizáció (VTE) ismétlődésének és a súlyos vérzések kialakulásának kockázatát illetően. A szemlézett vizsgálatban az apixaban és a rivaroxaban hatékonyságát és biztonságosságát a kiújuló VTE és a súlyos vérzéses események szempontjából hasonlították össze VTE-ben szenvedő betegek körében. Az eredmények arra utalnak, hogy a kiújuló VTE és a súlyos vérzéses események kialakulásának megelőzésében az apixaban a hatékonyabb szer. Bevezetés A direkt orális antikoagulánsok, mint például az apixaban és a rivaroxaban, kedvező farmakológiai profiljuk miatt is egyre nagyobb arányban használatosak a VTE-ben szenvedő betegek kezelésében. A CHEST irányelv a NOAC-okat (nem K vitamin antagonista típusú orális antikoagulánsokat) ajánlja a KVA-k (K vitamin antagonisták) helyett. A jelen vizsgálatban az apixaban és a rivaroxaban közötti, a kiújuló VTE megelőzésében mutatkozó hatékonyságbeli különbséget mérték fel, majd azt vizsgálták, hogy van-e a két készítmény között különbség a VTE-ben szenvedő betegek kezelése során esetleg fellépő súlyos vérzéses szövődmények kockázatát illetően. Módszer Az USA-beli Truven Health MarketScan és Medicare Supplement adatbázisait felhasználva olyan újonnan diagnosztizált VTE-ben szenvedő felnőtt betegek adatain (a beválasztás alapja: ambuláns vagy hospitalizált betegek vonatkozásában történt térítések ICD-9-CM szerinti elsődleges/másodlagos diagnózis VTE kódra) végeztek retrospektív kohorsz analízist (57 milliós populáció), akik 2014. január 1. és 2016. december 31. között először kaptak apixabant vagy rivaroxabant. Az elsődleges hatékonysági kimenetel a rekurráló vénás trombembolizáció, az elsődleges biztonságossági kimenetel pedig a súlyos vérzéses események incidenciája volt. Eredmények A becsült részvételi valószínűségen alapuló párosítást követően 15.254 beteg maradt a kohorszban; ebből 3.091 fő apixabant, 12.163 pedig rivaroxabant szedett. A párosított kohorszban a betegek jellemzői (kor, nem, kísérőbetegségek és korábbi gyógyszerszedéssel kapcsolatos adatok) hasonlóak voltak. A rekurráló VTE nyers incidenciája az apixaban csoportban 3/100 betegév, a rivaroxaban csoportban 7/100 betegév volt. A Cox-modell szerint az apixaban használata a rekurráló VTE alacsonyabb kockázatával járt együtt (HR 0,37 [95% CI: 0,24–0,55]; p<0,0001) (1. táblázat). Az alcsoport-analízisek eredményei összhangban álltak a fenti eredményekkel (aktív malignitás jelenléte / daganat hiánya, krónikus veseelégtelenséggel / veseelégtelenség nélkül élők, 65 év alattiak / 65 év felettiek, provokált VTE / nem provokált VTE, tüdőembólia / mélyvénás trombózis, korai események / késői események, 3 hónapnál rövidebb kezelés / 3 hónapnál hosszabb kezelés). Az elsődleges biztonságossági kimenetel, vagyis a súlyos vérzések előfordulása 3/100 betegév volt az apixaban csoportban, míg 6/100 betegév a rivaroxaban csoportban. A Cox-modellben az apixaban használata mellett alacsonyabb volt a súlyos vérzések kialakulásának kockázata, mint a rivaroxaban csoportban (HR 0,54 [95% CI: 0,37–0,82]; p=0,0031) (1. táblázat). Az alcsoport-analízisekben (lásd fentebb) is hasonló eredmények voltak láthatók. A hospitalizált betegek mortalitási rátája a rivaroxaban csoportban bizonyult magasabbnak (1,5% vs. 1,0%). Ami a másodlagos biztonságossági kimenetelt illeti, az apixaban csoportban 20/100 betegév, míg a rivaroxaban csoportban 34/100 betegév volt az enyhe vérzés incidenciája. A Cox-modellben az apixaban használata az enyhe vérzés alacsonyabb kockázatával járt együtt (HR 0,57 [95% CI: 0,48–0,67]; p<0,0001) (1. táblázat). Megbeszélés Ebben a vizsgálatban az apixabant szedő 3.387 beteg 14%-a aktív malignitásban szenvedett a rivaroxabant szedő 6.131 beteg által képviselt 17,4%-kal szemben (AMPLIFY 2,5%, EINSTEIN 6,8%). Továbbá a rekurráló VTE elsődleges kimenetelének vizsgálatára irányuló alcsoport-analízis eredményei azt sugallják, hogy különbség detektálható a legfeljebb 65 éves, valamint az ennél idősebb betegek eredményei között, azonban a szerzők semmilyen farmakokinetikai vagy farmakodinámiás hatást nem tudtak azonosítani ezen interakció mögött. Mivel az apixaban csoportban kis esetszám áll rendelkezésre (n=3), további vizsgálatok szükségesek arra vonatkozóan, hogy vajon az apixaban valóban plusz előnyt eredményez-e a 65 év feletti betegeknél. Az apixaban és a rivaroxaban között megfigyelt különbségek (mind hatékonyság, mind biztonságosság terén) részben az eltérő farmakokinetikai tulajdonságokkal magyarázhatók. A rivaroxaban féléletidőn túli antikoaguláns hatása napi egyszeri alkalmazást tesz lehetővé, ami a gyártó szerint jobb adherenciával járhat, mint a napi kétszer történő gyógyszeralkalmazás. Mindazonáltal ahhoz, hogy a rivaroxaban koncentrációja a trombózis megelőzéséhez szükséges minimális plazmakoncentráció felett maradjon, magas Cmax szükséges. Ennek megfelelően a csúcskoncentráció/mélyponti koncentráció-arány kb. 10 (napi egyszeri 10-20 mg rivaroxaban alkalmazásával), míg az apixabannál ez kb. 3 (2x5 mg esetén). A NOAC-ok napi egyszeri alkalmazásához képest (edoxaban, rivaroxaban) a napi kétszeri dozírozás (dabigatran, apixaban) kedvezőbb biztonságossági profillal rendelkezik, aminek magyarázata a csúcs- és mélyponti koncentráció kisebb aránya lehet. A jelen vizsgálat számtalan erősséggel bír. Először is, a Truven egészségügyi adatbázist használva a betegek reprezentatív mintáján keresztül a gyógyszerek alkalmazásának és a klinikai kimeneteleknek az idő függvényében történő (hosszú távú) értékelését lehetett elvégezni. Ráadásul a nagy mintaméret a kezelések hatásának sokszínűségére irányuló vizsgálatot is lehetővé tett a VTE-ben szenvedő betegek egyes alcsoportjai szerinti bontásban. Ugyanakkor megemlítendők ezen analízis korlátai is:

Mivel az adatbázisban nem szerepelnek az elhalálozással kapcsolatos dokumentációk adatai, ezért a vizsgálatban nem rögzítették az ambuláns betegek körében esetlegesen bekövetkező fatális kimeneteleket.

A friss vizsgálatok alapján VTE-ben az apixaban és a rivaroxaban a leggyakrabban felírt véralvadásgátló, ezért az egyéb potenciális komparátorokkal (warfarin, dabigatran, stb.) történő összehasonlítás – a kis esetszám miatt – nem lehetséges.

Nem állnak rendelkezésre a laboratóriumi értékek és egyéb változók (pl. D-dimer).

Az ICD-kódokon alapuló klinikai kimenetelek használata akár hibás kimenetel-osztályozást is eredményezhet.

Számtalan beteg kizárásra került, mivel esetükben nem volt igazolható a folyamatos egészségügyi ellátáshoz való jogosultság, ami a kiindulási kovariánsok és a korábbi gyógyszerelés pontos megállapításához szükséges.

Ez a retrospektív, becsült részvételi valószínűségen alapuló kohorsz analízis egyike azon első USA-beli populációs vizsgálatoknak, amely szerint a VTE-ben szenvedő betegeknél szekunder prevencióra alkalmazott apixaban esetében csökkent VTE rekurrencia és a súlyos vérzéses szövődmények alacsonyabb kockázata figyelhető meg a rivaroxabannal kezelt betegeknél tapasztalható eredményekhez viszonyítva. Ezen tanulmány eredményeinek megerősítéséhez a jövőben nagyobb elemszámmal végzett vizsgálatokra lesz szükség. A cikk megjelenését a Pfizer Gyógyszerkereskedelmi Kft. támogatta. A referencia dokumentumok a szerzőnél megtalálhatók. Lezárás dátuma: 2019.08.22. PP-ELI-HUN-0123 Szemlézte: Dr. Deres Péter PhD belgyógyász-angiológus MH Egészségügyi Központ I. Belgyógyászati Osztály Eredeti közlemény: Dawwas GK, Brown J, Dietrich E, Park H. Effectiveness and safety of apixaban versus rivaroxaban for prevention of recurrent venous thromboembolism and adverse bleeding events in patients with venous thromboembolism: a retrospective population-based cohort analysis. Lancet Haematol. 2019 Jan;6(1):e20-e28. doi: 10.1016/S2352-3026(18)30191-1. Epub 2018 Dec 14.