A Colorado állambeli La Juntában jött a világra. A középiskolában minden csínyre kész, problémás gyerek volt: bűvésztrükkökkel és hasbeszéléssel szórakoztatta társait, a tankönyvek helyett inkább a csillagokat tanulmányozta, emellett a birkózásban is jeleskedett. A középiskola elvégzése után az Oregoni Egyetemen tanult tovább, ahol a helyi színjátszó körben színészi tehetségét is megcsillogtatta. Itt talált rá az írás örömére, s ettől kezdve novellákban rögzítette napi élményeit, megfigyeléseit. Egy ösztöndíj segítségével a Stanford Egyetemen írásművészetet tanult. 1960-ban egy diáktársa sajátos pénzkereseti lehetőségre hívta fel a figyelmét: a kaliforniai Palo Alto egyik veteránkórházába önkénteseket kerestek a kormány finanszírozásában különféle narkotikumokkal végzett kísérletekhez. Többek között az LSD, a kokain és a meszkalin hallucinogén hatását vizsgálták az önkénteseken. A kísérletek befejezése után a kórház elmeosztályán betegfelvigyázói munkát vállalt, itt szerzett tapasztalataiból, élményeiből született meg 1962-ben világhírűvé vált regénye, a Száll a kakukk fészkére. A könyv nem várt sikert aratott mind az olvasók, mind a kritikusok körében, akik a hatvanas évek Amerikájában uralkodó kiúttalanság és otthontalanság érzésének lenyomatát látták benne. A regényből Dale Wasserman átiratában hamarosan színdarab is készült, amelynek jogait Kirk Douglas vásárolta meg. A Broadway Cort Theater előadásában ő alakította a főhőst, McMurphyt. Amikor a filmstúdiók is érdeklődni kezdtek a mű iránt, Douglas fiának, Michaelnek adta át a jogokat, aki egy addig kevéssé ismert csehszlovák emigráns filmesre, Milos Formanra bízta a rendezést. McMurphyt Jack Nicholson alakította. Az 1975-ben elkészült film öt Oscar-díjat kapott, s nézők millióit hódította meg. Érdekes módon Kesey nem volt tőle elragadtatva. Ezután még öt regényt írt, köztük a szintén filmre vitt Olykor egy nagy ötlet címűt is, de az első regény sikerét nem tudta megismételni. Győzött a nyughatatlansága, barátaival Merry Pranksters (Vidám kópék) néven afféle "drog-happeningeket" tartottak szerte Amerikában, egyre mélyebbre süllyedve az önpusztításban. 1965-ben kábítószer-birtoklásért letartóztatták, öngyilkosságot tettetett, majd Mexikóba szökött. Bujkálva, lóháton tért vissza hazájába, aholbebörtönözték. 1967. novemberi szabadulását követően újságíróskodott, majd visszavonult Oregonba, ahol a Pleasant Hill-i családi farmon apja mesterségét folytatta, tejgazdaságot üzemeltetett. Közben az íráshoz is vissza-visszatért. Legutolsó esszéjét, a 2011. szeptember 11-i terrortámadások utáni békefelhívását a Rolling Stones magazin tette közzé. Közben egészsége is megrendült, cukorbeteg lett, 1997-ben stroke-ot kapott, majd rákot diagnosztizáltak nála. 2001. november 10-én májrákban halt meg az Oregon állambeli Eugene-ben. Gus Van Sant rendező 2002-es Gerry című roadmovie-ját az ő emlékének dedikálta. A 20. századi amerikai irodalom egyik legnépszerűbb regényének szerzője az ellenkultúra emblematikus alakja volt, az 1950-es évek beatnemzedéke és a hatvanas évek hippijei közötti kapocsként határozta meg önmagát. Két nemzedék határán élt, "Beatniknek túl fiatal voltam, hippinek túl öreg" - mondta magáról egy interjúban.