A hepatocellularis carcinoma immunterápiája
DEMETER Gyula1
2020. ÁPRILIS 30.
Klinikai Onkológia - 2020;7(02)
DEMETER Gyula1
2020. ÁPRILIS 30.
Klinikai Onkológia - 2020;7(02)
A HCC szisztémás kezelésében a szorafenib magánya csaknem tíz éven át tartott. Az utóbbi két-három évben számos újabb molekula igazolta hatékonyságát fázis III klinikai vizsgálatban. Az immunterápiák közül az immunellenőrzőpontgátló-vizsgálatok is sikerrel begyűrűztek a HCC szisztémás kezelésébe. A nivolumabot és pembrolizumabot az NCCN és ESMO klinikai útmutatók már másodvonalban ajánlják fázis II vizsgálatok eredményei alapján. Egy fázis III vizsgálatban a nivolumab első vonalban ugyan jobbnak bizonyult a szorafenibnél, de a különbség nem szignifikáns és további elemzések még folyamatban vannak. (Ha ez egy non-inferiority vizsgálat lett volna, úgy a lenvatinibhez hasonlóan lehetne még egy első vonalas lehetőségünk.) Az atezolizumab/bevacizumab kombinációja viszont sokkal jobbnak ígérkezik a szorafenibnél egy folyamatban lévő fázis III klinikai vizsgálat elsődleges elemzése alapján, amely miatt az NCCN-útmutató első vonalban javasolja. Számos egyéb immunellenőrzőpontgátló-vizsgálat van még folyamatban monoterápiában vagy kombinációban egyéb molekulákkal.
Klinikai Onkológia
Az állatokat fertőző koronavírusokkal kapcsolatos néhány alapvető megfigyelés felvázolását követően a szerző ismerteti – dióhéjban – az embereket fertőző alacsony és magas patogenitású koronavírusokat és az általuk okozott megbetegedéseket, különös tekintettel a Covid-19-koronavírus-betegséget okozó SARS-CoV-2 sajátosságaira és a fertőzöttek egy részénél fellépő súlyos akut respiratorikus szindróma (SARS) és többszervi elégtelenség patomechanizmusára. Ismerteti továbbá a világjárványt okozó SARS-CoV-2 és az ugyancsak súlyos alsó légúti tüneteket előidéző, magas patogenitású, de jóval kevesebb embert fertőző humán koronavírusok (SARS-CoV-1, MERS-CoV) között fennálló, emberről emberre való terjedésüket is befolyásoló, molekuláris szintű eltéréseket. Az áttekintés végén röviden érinti a SARS-CoV-2 fertőzés elleni aktív immunizálást biztosító vakcina, illetve a vírus replikációját szelektíven gátló gyógyszerek fejlesztésének kérdéseit és a SARS-CoV-2 fertőzött daganatos betegek kezelésével kapcsolatos ajánlásokat.
Klinikai Onkológia
Jelen összefoglalásban képet adunk a biológiai ritmusok közül a cirkadián ritmusról, annak szabályozásáról és a tumorgenezissel való kapcsolatáról. Cirkadián ritmusnak nevezzük azt a biokémiai, fiziológiai folyamatokban fellépő nagyjából 24 órás ciklust, amely az egysejtűektől a gerincesekig megtalálható. Ez a biológiai ritmus az endogén belső óráink és a fény mint fő „Zeitgeber” szinkronizációjának eredménye. Az emlősökben a hypothalamus területén elhelyezkedő nucleus suprachiasmaticus (SCN) tekinthető a szervezet „főórájának”, ami felelős a különböző szervrendszerekben található perifériás órák összehangolásáért. A cirkadián ritmus szabályozása az úgynevezett „circadian locomotor output cycles kaput”, a CLOCK géneknek a feladata. A CLOCK gének más effektor génekre hatva, a fehérjeszintézis diurnalis ritmusát szabályozzák. A cirkadián ritmus celluláris mechanizmusainak feltárását 2017-ben Nobel-díjjal jutalmazták. Egyre több adat bizonyítja a CLOCK gének és a daganatok kialakulása közötti összefüggést. Több tanulmány kapcsolatot mutat a váltott műszakban történő munkavégzés és az emlő-, valamint prosztatarák kialakulása között, valamint egyes cirkadián ritmust szabályozó gének mutációja és a tumoros elváltozás kifejlődése között. Egyre több adat utal a tumormetabolizmus és a CLOCK gének, azok szabályozása közötti kapcsolatra is. Mindezen adatok alapján a cirkadián ritmus, így a napszakok figyelembevétele a daganatterápiás kezelés során indokolttá válhat.
Klinikai Onkológia
A véralapú diagnosztika a szolid tumorok területén már régóta alkalmazott módszer, amelynek azonban teljes potenciálja a szemünk láttára bontakozik ki napjainkban. A tumormarkerek, keringő tumorsejtek és egyes termékeik vagy összetevőik kvantitatív mérése mára mind elérhetővé vált, és egy multimodális rendszer részét képezi, amely a klinikai döntéshozásban további szolid paramétereket biztosít. A legnagyobb kihívást jelentő kérdésekre a keringő szabad DNS (cfDNS) kimutatása, jellemzése és mérése adhatja meg a válaszokat, amely növekvő jelentősége folytán a rutingyakorlatba való beépülést is magában hordozza. Ebben az áttekintésben a szolid tumorok vérben megjelenő lenyomatait tekintjük át, és a legígéretesebb eredményeket mutatjuk be különböző betegcsoportokban, különös tekintettel a tüdő, emlő, vastagbél és húgyhólyag daganataira, de más szolid tumorokra is érvényes módon.
Klinikai Onkológia
Kemoterápia nélkül a felfedezett daganatos betegségek ötéves túlélési rátája – daganatfüggően – 0–15% között lenne, a jelenlegi terápia alkalmazásával 17-85%. Ugyanakkor számos figyelmeztetés hívja fel a figyelmet a kemoterápia által indukált nemkívánatos mellékhatások, legfőképpen a lehetséges tumorindukciós képesség veszélyeire, ami az öt éven túl gyógyult betegek 5-10%-át is érintheti. A szisztémás kemoterápiában használt egyes gyógyszerek (alkilálószerek, etopozid, arzén-trioxid) képesek a szervezet egészséges sejtjeiben mutációt okozni, amivel megnő a valószínűsége annak, hogy a mutációt szenvedett sejtek egy későbbi (szekunder) daganatképződést indítsanak el. A mutagén hatások mellett egyes kemoterapeutikumok a szervezet normális myeloid és epithelialis sejtjeire fejtenek ki olyan hatásokat, amelyek a szöveti mikrokörnyezet átalakításával megteremtik a malignus transzformáció lehetőségét. Ebben a folyamatban igen fontos szereplők a tumorokkal asszociáló makrofágok (TAM), amelyek a daganatsejt által szekretált faktorok és mikroszómák hatására megváltoztathatják génexpressziós mintázatukat, és prokarcinogén szignálokkal segítik a tumorsejtek megmaradását, invazivitását, csökkentik a citotoxikus T-sejtek aktivitását. Mindezen okok miatt kiemelten fontos az, hogy a daganatkeltő mutagénekkel dolgozó orvosok, gyógyszerészek, technikusok és nővérek ne kerüljenek közvetlen érintkezésbe ezekkel a veszélyes anyagokkal, hanem használjanak megfelelő védőfelszerelést.
Klinikai Onkológia
Az onkológia gyors fejlődése az onkológiai betegek mind hosszabb túléléséhez vezet. Közülük egyre többen érik el a természetes menopauzát, vagy onkoterápiájuk mellékhatásaként idő előtt tapasztalják a gonadalis funkciók megszűnését, vazomotoros tünetekkel és hosszú távú negatív cardiovascularis és csontrendszerre gyakorolt hatásokkal. Egyre növekvő számban kérnek ilyen betegek endokrinológiai segítséget hormonpótló terápia (HRT) formájában. A WHI (Women’s Health Initiative) tanulmány eredményeinek téves értelmezése irracionális félelemhez vezetett a nőihormon-pótlás tekintetében mind a betegek, mind az orvosok körében. Számos orvos számára logikus és biztonságos következtetésnek tűnik a HRT elkerülése, feltételezve, hogy ez a hozzáállás biztosan nem okoz kárt, míg az ösztrogén önmagában vagy gesztagénekkel történő alkalmazása onkológiai és thrombemboliás kockázatokat hordoz, szövődmények esetén pedig peres eljárásokhoz is vezethet. Ugyanakkor már a WHI-tanulmány eredményei előtt is ismert volt, hogy a korai menopauza és hypogonadismus a skeletalis és a cardiovascularis hatások révén évekkel csökkenti a nők várható élettartamát, és ez a negatív hatás korrelál a hypoestrogenaemiás időszak hosszával. HRT-ről való döntés esetén ezeket a pró és kontra érveket kell mérlegelni úgy, hogy a HRT onkológiai kockázatát rendkívül nehéz objektíven felbecsülni. Összefoglaló tanulmányunkban áttekintjük a témával kapcsolatos legfrissebb evidenciákat az in vitro kísérletektől a klinikai vizsgálatokig, mind nőgyógyászati, mind nem nőgyógyászati daganatok túlélőinek vonatkozásában. Ez alapján a következő csoportokat határoztuk meg: a „HRT előnyös” (például I-es típusú endometriumcarcinoma, méhnyak-adenocarcinoma, malignus hematológiai betegségek, lokális melanoma malignum, colorectalis carcinoma, hepatocellularis carcinoma); a „HRT neutrális” (például BRCA 1/2 mutációt hordozóknál tumoros megbetegedés nélkül, II-es típusú endometriumcarcinoma, méhcarcinosarcoma és adenosarcoma, egyes ovariumtumorok, méhnyak-, hüvelyi és vulvalaphámrák, prolactinoma, veserák, hasnyálmirigyrák, pajzsmirigyrák); a „HRT relatíve ellenjavallt” különféle okok miatt (például leiomyosarcoma, bizonyos petefészekrákok, agydaganatok, előrehaladott metasztatikus malignus melanoma, tüdőrák, gyomorrák, húgyhólyagrák esetén); a „HRT kedvezőtlen hatású, ezért ellenjavallt” (például emlőrák, endometrium-, stromasarcoma, meningioma, glioma, hormonreceptor-pozitív gyomor- és hólyagrák).
Klinikai Onkológia
A beszámoló célja leírni és összefoglalni a CDK 4/6 gátlók szerepét hormonreceptor-pozitív (HR+) áttétes emlőrákban (HR+MBC), valamint rávilágítani a jelen ellentmondásaira és a kutatás kibontakozó új területeire. Jelenlegi leletek: A palbociclib, a ribociclib és az abemaciclib egyaránt befogadást nyertek HR+MBC kezelésére egy aromatázgátlóval vagy a fulvestranttal való kombinációban. Az abemaciclib előzetesen kezelt esetekben monoterápiában is alkalmazható. A téma megválaszolatlan alapkérdései a következők: Minden HR+MCB-ben szenvedő betegnél az első vonalban vagy csak egy későbbi vonalban kell alkalmazni a CDK 4/6 gátlókat? Kérdéses a teljes túlélésre gyakorolt hatás, kérdéses a folyamatos CDK 4/6 gátlás szerepe, kérdéses a klinikai rezisztencia kialakulásának mechanizmusa és a kezelések sorrendje is. Összefoglalás: A CDK 4/6 gátlók kifejlesztése megváltoztatta a HR+MBC-s betegek kezelését. További kutatások szükségesek az optimális kezelési sorrend meghatározásához, a rezisztenciát vezérlő mechanizmusok megértéséhez és a rezisztencia megelőzését és legyőzését célzó, valamint az áttétes emlőrákos betegség kimenetelének javításához szükséges új terápiás stratégiák kialakításához.
Klinikai Onkológia
Nagyszámú kísérletes és klinikai adat bizonyítja a széles körben terjedő immunterápia és a lokális sugárkezelés korszerű formáinak szinergista hatását, nemcsak a sugárkezelt malignus elváltozás eliminálásában, hanem az immunmediált, szisztémás antitumoralis hatás fokozásában. E különböző támadáspontú, jól tolerálható bináris rendszer egymást erősítő hatásának maximális kiaknázása céljából nagy fontosságú a megfelelő betegszelekció, a két modalitás sorrendjének, a besugárzás sugárminőségének (részecske), dozírozásának (összdózis, frakciószám), a céltérfogat nagyságának és az egyéb szupportív és tumorellenes gyógyszerek alkalmazásának meghatározása. Az eddig felhalmozódott adatokból már levonhatók következtetések, melyek segítenek a mindennapi onkológiai ellátásban. Ezért, áttekintve az együtthatás patomechanizmusát, molekuláris hátterét és a klinikai eredményeket, kiemeljük a legfontosabb paramétereket, melyek az ionizáló sugárzás abszkopális hatását, illetve ezzel az immunterápia hatékonyságát növelhetik. Az immunterápia és a sugárkezelés integrációja, és a betegek számára előnyös alkalmazás irányelveinek kidolgozása a folyamatban lévő számos klinikai vizsgálat értékelése után várható. Ha igazolódnak a preklinikai eredmények, valódi paradigmaváltás következhet be a sugárterápiában, radioimmunterápiában.
Klinikai Onkológia
Az immunrendszernek fontos szerepe van a daganatsejtek felismerésében és elpusztításában. Az immunellenőrző pontok elleni antitest terápia ígéretesnek tűnik különböző daganattípusban. Az immunellenőrző pontok gátlása citotoxikus T-lymphocyta antigén-4 (CTLA-4) és a programozott sejthalál protein 1 és ligandja (PD-1/PD-L1) elleni antitestekkel végzett terápia sajátos és eltérő mintázatú mellékhatásprofi lt eredményez. Ezek az immunfüggő mellékhatások leggyakrabban a bőrön, a gyomor-bél rendszerben, a májban és az endokrin rendszerben figyelhetők meg. Korai felismerésük és kezelésük fontos ahhoz, hogy elkerüljük a súlyos következményeket.
Klinikai Onkológia
A hepatocellularis carcinoma (HCC) korszerű kezeléséről a Klinikai Onkológia folyóiratban már lehetett olvasni 2014-es évi (1) és idei különkiadásban (2), mely a konkrét irányelvek alapján számolt be a HCC epidemiológiájáról, BCLC stádiumbeosztásról és a stádiumoknak megfelelő kezelésről. Ez alkalommal elsősorban a HCC szisztémás - első és másodvonalú - kezeléséről számolnánk be saját eredményeink, valamint klinikai vizsgálati eredmények alapján is. Saját eredményeink alatt értjük a Szent László Kórház onkológiai ambulanciáján 2010-2016. között kezelt 203 HCC-beteg kezelését, melyet egy 2016-os MKOT-konferencián már előadtunk. Idén 9 betegnél indítottunk regorafenib másodvonalú kezelést egyedi méltányossági kérés jóváhagyását követően.
Klinikai Onkológia
A vesekarcinóma incidenciája a fejlett országokban emelkedő tendenciát mutat, a tumor a 10 leggyakoribb rosszindulatú daganat között van. Az irreszekábilis vesekarcinómás betegek túlélése azonban az elmúlt években jelentősen javult, alapvetően az onkológiai kezelésben elért jelentős előrelépéseknek köszönhetően. A VEGF és az mTOR jelátviteli útvonalra ható szerek használata elterjedt és alapvető klinikai gyakorlattá vált az első és többedvonalas kezelésben. A friss klinikai vizsgálatok számos új támadáspontú (cMET és AXL, FGFR, PD-1/PD-L1, CTLA-4) gyógyszer, illetve ezek kombinációinak a terápiába kerülését biztosították, az új eredmények teljesen átalakították a metasztatikus vesekarcinóma kezelésének lehetőségeit, és jelentősen javítottak a várható klinikai eredményeken is. A közleményben áttekintésre kerülnek a világos sejtes veserák célzott gyógyszeres kezelésének adatai, és jelen tudásunknak megfelelően sor kerül a különféle gyógyszerek és kombinációk terápiás pozíciójának tárgyalására is.
1.
2.
3.
4.
5.
1.
2.
3.
4.
HOZZÁSZÓLÁSOK
0 hozzászólás