Ideggyógyászati Szemle

A β-amiloid és a mitochondrialis diszfunkció szerepe az Alzheimer-kór patogenezisében

SZARKA András

2015. JÚLIUS 30.

Ideggyógyászati Szemle - 2015;68(07-08)

DOI: https://doi.org/10.18071/isz.68.0222

Az Alzheimer-kór a leggyakoribb közép- és időskorban előforduló dementiát okozó betegség. Populációs felmérések szerint az Alzheimer-kór a 65 évesnél idősebb korosztály 7-10%-át, míg a 85 évesnél idősebbek 50-60%-át érinti. A gyakori előfordulása ellenére sajnos mind a mai napig egyértelműen nem ismert a patogenezise, illetve nem rendelkezünk hatásos neuroprotektív terápiás eszközzel. Közös pont az Alzheimer-kórban szenvedők agyában megfigyelt, három legjelentősebb neuropatológiai eltérés az intracelluláris neurofibrillaris rostok, amelyek fő alkotója a hiperfoszforilált t-fehérje; az extracelluláris amiloid depozitok (plakkok), amelyek amiloid b-ból állnak; illetve az igen kiterjedt neuronalis sejtpusztulás, amely elsősorban a hippocampust és a cerebralis cortexet érinti. Az intenzív neuronalis sejtpusztulás hátterében valószínűleg az Alzheimer-kórban jelentkező mitochondrialis diszfunkció áll. A betegség tisztázatlan patogenezisén túl további kérdésként merül fel, hogy a megfigyelt karakterisztikus neuropatológiai jelenségek okok vagy maguk is csak okozatok. Tanulmányunkban az utóbbi időben legnagyobb visszhan­got kiváltott két tényezővel, az amiloid és a mitochondrialis kaszkád hipotézissel foglalkozunk. Elemzésünkben kísérletet teszünk arra, hogy a területen eddig született eredményeket összefoglaljuk, illetve képet vázoljunk a két tényező lehetséges viszonyáról.

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A kiadvány további cikkei

Ideggyógyászati Szemle

Az intracerebralis cavernomák sugársebészete - Hol tart Magyarország?

FEDORCSÁK Imre, NAGY Gábor, DOBAI József Gábor, MEZEY Géza, BOGNÁR László

Célkitűzés - A sugársebészet egyre népszerűbb kezelési alternatíva főleg mély elokvens intracerebralis cavernomáknál, melyek sebészi eltávolítása sokszor kockázatos, az újravérzés azonban tartós neurológiai károsodás szignifikáns kockázatát hordja. 2007 óta Magyarországon is elérhető a gammasugárzás alapú sugársebészet Debrecenben, célunk az első öt évben szerzett tapasztalataink összefoglalása és összevetése a nemzetközi tapasztalattal. Betegek és módszerek - Retrospektív vizsgálatunkban a 2008 és 2012 között kezelt 45 beteg 51 cavernomáját elemeztük lokalizáció, természetes kórlefolyás, valamint a sugársebészet vérzési kockázatra, epilepsziára gyakorolt hatása, és mellékhatásai szerint. Eredmények - Az esetek 26,5%-ában mély elokvens (agytörzs, thalamus/bazális ganglionok), 72,5%-ában felszínes hemisphaerialis cavernomát kezeltünk. Mély cavernomák esetén a medián prezentációs kor 25 év (13-60), felszínes cavernomák esetén 45 év (6-67). A kezelés átlag egy évvel a prezentációt követően történt. A mély cavernomák 64,5%-a vérzett a kezelés előtt, az első vérzés kockázata 2%/laesio/év, az újravérzésé 21,7%, tartós morbiditás 44%. A felszínes cavernomák 13,5%-a vérzett a kezelés előtt, az első vérzés kockázata 0,3%, újravérzés nem volt, epilepszia 35%-ban fordult elő. A kezelés GammaART-6000TM forgó rendszerű gamma-sugársebészeti eszközzel történt, 14 Gy (10-16) széli dózissal, a kezelési térfogat 1,38-1,53 cm3. A kezelést követő vérzési kockázat a mély laesióknál az első két évben 4%, majd 0%. A felszínes laesiók a kezelést követően nem véreztek. Mély cavernomáknál 7%-ban jelentkezett sugármellékhatás, 7%-ban vérzés okozta tartós morbiditás, a felszínes cavernomáknál tartós mellékhatás nem volt. Terápiarezisztens epilepszia esetén 87,5%-ban értek el szignifikáns javulást. A kezelt laesiók 37,5%-a radiológiailag regrediált, 2% növekedett. Következtetések - A cavernomák sugársebészete hatásos és biztonságos. Sebészileg nagy kockázatú, mély cavernomák esetén a korai preventív kezelésnek létjogosultsága van. A sebészileg biztonságosan eltávolítható felszínes laesiók esetén is vonzó alternatíva a sugársebészet.

Ideggyógyászati Szemle

[Az orvosok mentális egészsége - magyarországi reprezentatív vizsgálat]

GYŐRFFY Zsuzsa, GIRASEK Edmond

[Háttér és célkitűzés - A gyógyítói hivatásban tevékenykedők testi-lelki egészsége, stresszfaktorai fontos részét képezik az orvosokkal kapcsolatos hazai és nemzetközi kutatásoknak. Célunk, hogy áttekintő elemzést adjunk a magyarországi orvosok mentális állapotáról. Módszerek - 2013-ban lefolytatott, reprezentatív kvantitatív vizsgálat (n=4784). Az orvosi minta eredményeit összevetettük a Hungarostudy 2013 lakossági felmérés (n=2000) releváns adataival. Eredmények - Az orvosok körében az öngyilkossági gondolatok előfordulása (18,8% vs. 9,6%, p<0,001), valamint a magas pszichoszomatikus tünetpontszám (PHQ-10, 20,4% vs. 13,6%, p<0,001) jelentősen nagyobb arányú, mint a kontrollcsoport esetében. A lakossági mintában magasabb az öngyilkossági kísérletek előfordulása (1,9% vs. 3,5%, p=0,053), valamint a depressziós tünetek előfordulása (BDI, 7,9% vs. 29,5%, p<0,001). Magas stresszpontszámról (PPS) az orvosi minta 43,3%-a számol be, míg 43,4%-os körükben az alvászavarok (AIS) aránya. A 35 évesnél fiatalabb orvosnőknél szignifikánsan gyakoribbak az alvászavarok, az öngyilkossági gondolatok, fokozottabb a pszichoszomatikus tünetek megléte, és magasabb arányú az észlelt stresszpontszám. Következtetés - A magyarországi orvosok számos mentális egészségmutatója (alvászavarok, öngyilkossági gondolatok, pszichoszomatikus tünetek) rosszabb értéket mutat a lakossági adatoknál. Ugyanakkor a depressziópontszámok és az öngyilkossági kísérletek aránya kedvezőbb. Fontos további feladat a legmeghatározóbb kockázati tényezők vizsgálata, valamint a prevenciós eszközök kidolgozása.]

Ideggyógyászati Szemle

Spondylodesist követően kialakult szomszédos szegmentum betegség megoldása minimálisan invazív, anterolateralis feltárásból a lumbális gerincszakaszon: nem szükséges dorsalis műtét?

SCHWARCZ Attila, SZAKÁLY Péter, BÜKI András, DÓCZI Tamás

Spondylodesist - instrumentált fúziót - követően a lumbális szakaszon a szomszédos szegmentum betegség (SZSZB) kialakulásának a valószínűsége a 30%-ot is elérheti. Ezeknél betegeknél a rögzített gerincszegmentumtól általában cranialisan előrehaladott degeneratív elváltozások jönnek létre. Az így - másodlagosan - kialakuló instabilitás, esetleg ge­rinccsatorna-szűkület, spondylolisthesis és/vagy foraminalis szűkület a fájdalmak kiújulásához vezethet, melyek konzervatív kezelésre nem mindig reagálnak. A szomszédos szegmentum betegség hagyományos sebészi kezelése újbóli dorsalis feltárásból és a spinalis instrumentált fúzió kiterjesztéséből áll, sokszor a korábbi implantátumot is cserélni kell. Ez nagyobb műtéti megterhelést, szövődményveszélyt jelent a betegekre nézve. Esetismertetésünkben egy új, Magyarországon eddig nem alkalmazott technikát mutatunk be a szomszédos szegmentum betegség kezelésére, melynek során anterolateralis feltárást, hasfali rácsmetszést alkalmazva, retroperitonealisan jutunk a lumbális gerincszakaszhoz. Itt a m. psoast dorsal felé tartva discectomiát végzünk, majd az intervertebralis csontos fúziót egy nagyméretű, csonttal vagy csontpótló anyaggal tömött, műanyag távtartó (cage) segítségével érjük el. A nagyméretű cage az anularis feszülés kiváló helyreállítását, azonnali primer stabilitást és igen nagy fúziós felszínt biztosít. A cage behelyezése sokszor önmagában elegendő, azonban szükség esetén további la­teralis rögzítőrendszer is alkalmazható a nagyobb stabilitás elérése céljából. Az új technika minimális vérvesztéssel, rövid műtéti idővel és a betegek számára minimális műtéti megterheléssel jellemezhető.

Ideggyógyászati Szemle

Mirtazapin által provokált fokális motoros rohamok és status epilepticus

DÖMÖTÖR Johanna, CLEMENS Béla

A mirtazapin gyakran használt tetraciklikus antidep­resszívum, amelynek epilepsziás rohamot provokáló hatásáról alig van adat. A szerzők egy 39 éves, nem epilepsziás, depresszió miatt kezelt beteg esetét ismertetik, aki esetében az addig szedett mirtazapin dózisának növelésével jobb alsó végtagi fokális clonusos epilepsziás rohamok jelentkeztek. További dózisemelés mellett fokális motoros status epilepticus alakult ki. Ezt videó-EEG segítségével rögzítették, majd az intravénás benzodiazepin hatástalanságát tapasztalva, intravénás levetiracetam adásával megszüntették. A mirtazapin elhagyása és carbamazepin beállítása után újabb rohamok nem jelentkeztek, a beteg a carbamazepin elhagyása után is rohammentes maradt a 13 hónapos követés során. A klinikai adatok és a laboratóriumi, EEG- és képalkotó leletek a mirtazapin rohamprovokáló hatására utalnak.

Ideggyógyászati Szemle

Az intracerebralis cavernomák sugársebészete - Hol tart ma a világ?

NAGY Gábor, KEMENY A. Andras, MAJOR Ottó, ERÕSS Loránd, VÁRADY Péter, MEZEY Géza, FEDORCSÁK Imre, BOGNÁR László

Az elmúlt évtizedben a sugársebészet az intracerebralis ca­vernomáknak a világon egyre elterjedtebb, bár továbbra is ellentmondásosnak tekinthető kezelési módja. A mikro­sebészeti eltávolítás a szimptómás hemisphaerialis cavernomák kezelésének biztonságos és effektív módja, mély elokvens cavernomák esetén azonban a sebészi eltávolítás indikációja tapasztalt kezekben is viszonylag szűk körre korlátozódik. A sebészileg kockázatos esetekben, főleg az agytörzsben, thalamusban és bazális ganglionokban a su­gársebészet jelentősége az utóbbi években felértékelődött a mind effektivitást, mind biztonságot tekintve növekvő pozitív tapasztalattal párhuzamosan. Míg korábban a sugársebészetet inkább többször vérzett, inoperábilis esetekben javasolták, jelenleg elterjedőben van a proaktívabb megközelítés. Egyszer vérzett vagy incidentális esetekben, különösen mély elokvens lokalizációban, tekintve a vérzés kumulatív morbiditását, a kis kockázatú sugársebészet preventív alkalmazása véleményünk szerint a betegek érdekét szolgálja. Annak ellenére, hogy mind többet tudunk természetes kórlefolyásukról, jelenleg nem áll rendelkezésre egyértelmű kezelési algoritmus cavernomák kezelésére, mindhárom kezelési modalitás - obszerváció, mikrosebészet, sugársebészet - létjogosultsága megalapozott, azonban ezek indikációs köre még meghatározásra vár. Ebben legreálisabban prospektív populációalapú adatgyűjtés segítene, melynek megszervezése Magyarországon is idő­szerű.

Lapszám összes cikke

Kapcsolódó anyagok

Hypertonia és Nephrologia

A plazma ortotirozin/paratirozin hányados előre jelzi az erythropoesist stimuláló szerekre mutatott csökkent válaszkészséget dializált betegekben

KUN Szilárd, MIKOLÁS Esztella, MOLNÁR Gergő Attila, SÉLLEY Eszter, LACZY Boglárka, CSIKY Botond, KOVÁCS Tibor, WITTMANN István

Célkitűzés: A végstádiumú veseelégtelenségben (ESRF) szenvedő betegek döntő hányada részesül erythropoesist stimuláló szerekkel (ESA) való kezelésben. A betegek ESA-ra adott válaszkészsége azonban gyakran csökkent, mely állapot fokozott szabadgyök-képzéssel jár együtt. Hidroxil-szabadgyök hatására fenilalaninból (Phe) para- és ortotirozin (p- és o-Tyr) képződik. Az o-Tyr kizárólag ezen az úton termelődik, míg a fiziológiás izomer p-Tyr nagyobbrészt a fenil - alanin-hidroxiláz hatására, döntően a vesében képződik. Igazolt, hogy ESRF-ben a p-Tyr termelése csökken. Következésképpen az o-Tyr helyettesítheti a p-Tyr-t a fehérjékben, így az eritropoetin jelátvitelében szerepet játszó fehérjékben is. Célunk a különböző Tyr-izoformák ESA-válaszban betöltött szerepének vizsgálata volt. Módszer: Keresztmetszeti tanulmányunkba önkéntesek négy csoportját vontuk be: egészséges önkénteseket (CONTR, n=16), hemodializált betegeket, akik nem ré - szesülnek ESA-kezelésben (non-ESA-HD, n=8), hemodializált betegeket, akik ESAkezelésben részesülnek (ESA-HD, n=40) és folyamatos ambuláns peritonealisdialízis- kezelésben részesülő betegeket (CAPD, n=21). A plazma p-, o-Tyr- és Pheszintjét nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC), fluoreszcens detekcióval mértük. Az ESA-igényt ESA-dózisban, ESA-dózis/testtömegben, illetve eritropoetinrezisztencia-index1-ben (ERI1, heti ESA-dózis/testtömeg/hemoglobin) fejeztük ki. Az ESA-igény előrejelzőit olyan többváltozós regressziós modellekben kerestük, amelyekben a csökkent ESA-érzékenység legtöbb ismert előrejelzője szerepelt. Eredmények: A kontrollszemélyekkel összehasonlítva dializált betegekben alacsonyabb p-Tyr-szintet találtunk. Az o-Tyr szintje és az o-Tyr/p-Tyr hányados ellenben magasabbnak adódott betegekben. A különböző dializált betegcsoportokat összehasonlítva az o-Tyr szintje és az o-Tyr/p-Tyr hányados magasabb volt az ESA-HD, mint a non-ESA-HD- és a CAPD-csoportban. A heti ESA-dózis/testtömeg és az ERI1 korrelált az o-Tyr/p-Tyr hányadossal (r=0,441, p=0,001; r=0,434, p=0,001, rendre). Végül, az o-Tyr/p-Tyr hányados az ERI1 független előrejelzőjének bizonyult (β=0,330, p=0,016). Következtetések: Eredményeink arra utalnak, hogy az o-Tyr/p-Tyr hányados emelkedése felelős lehet a dializáltakban tapasztalt csökkent ESA-érzékenységért.

Ideggyógyászati Szemle

Az amyotrophiás lateralsclerosis patofiziológiai tényezőinek központi kapcsolóeleme, a kalcium

PATAI Roland, NÓGRÁDI Bernát, MESZLÉNYI Valéria, OBÁL Izabella, ENGELHARDT József István, SIKLÓS László

Az amyotrophiás lateralsclerosist (ALS), a leggyakoribb motoneuron-betegséget a harántcsíkolt izmok fokozatos gyengülése, sorvadása, majd teljes bénulása jellemzi, melyek oka az agyban és a gerincvelőben található motoneuronok progresszív pusztulása. Mai ismereteink szerint azonban az ALS összetett klinikai tünetegyüttes, ami átfedést mutathat kognitív deficittel járó kórképekkel is. Ennek megfelelően egy-egy eset olyan klinikopatológiai spektrumon értelmezhető, amelynek két végpontja a klasszikus, kizárólag a mozgatóneuronokat érintő ALS, illetve a frontotemporalis dementia. A betegség lefolyása azonban ugyanazon a komplex mechanizmusokon alapul, amelyek a felső és alsó mozgatóidegsejtek degenerációját okozzák. Az ALS-ben a mozgatóidegsejtek pusztulásának számos részfolyamata ismert. Ezek közül is kiemelhető az oxidatív stressz, az excitotoxicitás, az immun-/gyulladásos folyamatok szerepe és a mitochondriumok károsodása. Ezek a mechanizmusok a betegség progressziója alatt szimultán figyelhetők meg, sőt, képesek egymás hatását felerősíteni. Feltételezhető, hogy a kalciumionoknak jelentős katalizátor szerepük van, mivel e folyamatok mindegyike erős, pozitív előjelű és reciprok kalciumfüggést mutat. Vagyis közöttük olyan kalciumfüggő kapcsolat alakulhat ki, ami időben és térben egységesítheti és felerősítheti az egyedi folyamatok degeneratív hatását. Ezen összefoglaló közlemény fő célja az ALS-ben megfigyelhető diszkrét neurodegeneratív folyamatok közötti kalciummediált reciprok kapcsolatok áttekintése.

Lege Artis Medicinae

Dementiák farmakoterápiája

PÁKÁSKI Magdolna, KÁLMÁN János

A dementiával járó kórállapotok terápiája a kognitív tünetek és a funkcionális képesség javítását, a progresszió lassítását, továbbá a viselkedési és pszichés tünetek enyhítését célozza, mivel a jelenleg elérhető farma­koterápiák nem képesek visszafordítani a dementiák hátterében álló patológiai folyamatot. A leggyakoribb kórformák az Alz­hei­mer-kór és a vascularis dementia. A szer­­zők áttekintik ezen dementiaformák ma­gyar­országi viszonyokra adaptált terápiás irányelveit. Az acetilkolinészteráz-gátlók kép­viselik az első vonalbeli gyógyszeres kezelési lehetőséget enyhe és középsúlyos Alz­heimer-kórban, míg a glutamát N-metil-D-aszpartát-antagonista memantint középsúlyos és súlyos stádiumú Alzheimer-kórban alkalmazzák. Az enyhébb stádiumokban a terápia kiegészülhet nootropikumok alkalmazásával is. A progressziólassító gyógyszereknek nemcsak kognitív tünetekre gyakorolt hatása van, hanem a viselkedési és pszichés tüneteket is kedvezően befolyásolják. A dementia súlyosságától és a viselkedési és pszichés tünetek meglététől függően ezek a farmakonok monoterápiában vagy kombinációban is javasolhatók. A vi­sel­kedési és pszichés tünetek további enyhítésére számos nem farmakológiai módszer ismert, jelenleg azonban hatékonyságuk még nem bizonyított. Az agitáció, agresszió mérséklésére antipszichotikumok adása lehet indokolt. Az antipszichotikumok mellékhatásprofilját figyelembe véve tiaprid, risperidon vagy ezek hatástalansága esetén haloperidol adása jöhet számításba.

Hypertonia és Nephrologia

Az orto- és metatirozin-beépülés in vitro eritropoetinrezisztenciához vezet

MIKOLÁS Esztella Zsóka, KUN Szilárd, LACZY Boglárka, MOLNÁR Gergő Attila, SÉLLEY Eszter, KŐSZEGI Tamás, WITTMANN István

Bevezetés: Az eritropoetin (EPO) fontos szerepet játszik a vörösvértestképzés szabályozásában. Az EPO-kezelésre adott válaszkészség csökkenése a krónikus vesebetegek anaemiájának kezelésében eddig megoldatlan problémát jelent. Célkitűzések: Az volt a célunk, hogy vizsgáljuk az EPO-rezisztencia egy lehetséges mechanizmusát in vitro kísérletekben. Módszerek: Kísérleteink során TF-1 erythroblast-sejtvonalat használtunk. Sejt osz lá - sos vizsgálataink EPO jelenlétében vagy hiányában, három napig tenyésztett, para-, orto- vagy metatirozinnal kezelt sejtkultúrákon történtek. A sejtszámokat két független vizsgáló naponta, Bürker-kamra segítségével határozta meg. A fehérjekoncentráció méréséhez kolorimetriás módszert használtunk. Fluo reszcens, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás méréseink során a sejtekben fehérjéhez kötött tirozinizomerek össztirozinhoz viszonyított relatív mennyiségét határoztuk meg. Western blot módszerrel vizsgáltuk az orto- és metatirozin-kezelés hatását a STAT (signal transducer and activator of transcription) 5- és az ERK (extracelluláris szignálregulált kináz) 1/2-foszforilációra. Eredmények: Orto- és metatirozin-kezelés hatására csökkent EPO kiváltotta sejt - osz lást észleltünk a paratirozin jelenlétében tenyésztett sejtekhez viszonyítva. Ennek megfelelően az orto- vagy metatirozinnal kezelt sejtkultúrák szignifikánsan kevesebb fehérjét tartalmaztak, mint a paratirozin jelenlétében tenyésztettek. A kóros tirozinizomerek sejtoszlást gátló hatása paratirozinnal koncentrációfüggő módon kivédhető volt. Kromatográfiás méréseink alapján a tenyésztőoldathoz adott orto- és metatirozin beépül a sejtalkotó fehérjékbe. Western blot vizsgálataink igazolták, hogy orto- vagy metatirozin jelenlétében a STAT5 és az ERK foszforilációja csökkent. Megbeszélés: Igazoltuk, hogy a sejtet alkotó fehérjékbe beépült orto- és metatirozin gátolja az EPO-függő jelátvitelt, ennek eredményeképpen csökken az EPO-indukált sejtoszlás. A meta- és az ortotirozin EPO-hatásra gyakorolt gátlása paratirozinnal, koncentrációfüggő módon kivédhető volt.

Lege Artis Medicinae

Az angiotenzinreceptorblokkolók idegrendszeri hatásai hypertoniában és dementiában

KOVÁCS Tibor

A renin-angiotenzin rendszer (RAS) a hypertonia kialakulásának és kezelésének szempontjából is az egyik legfontosabb mechanizmus. Elemei nagyrészt az idegrendszerben is megtalálhatók. A RAS gátlásán alapszik az angiotenzinkonvertáz-gátló és az angiotenzinreceptor-blokkoló (ARB) antihipertenzívumok hatása. Az ARB-k az agyban különleges szerepet tölthetnek be, mivel nem csökkentik az angiotenzin képződését, csak az AT1-receptoron kifejtett káros hatásait blokkolják, ugyanakkor lehetővé teszik az AT2-receptorokon mediált kedvező effektusok kialakulását. A hypertonia az agyi érbetegségek legfontosabb kockázati tényezője, emellett a kognitív funkciókat is kedvezőtlenül befolyásolja. Kezelésének idegrendszeri következményei is lehetnek, mely az ARB-k esetében az antihipertenzív hatástól függetlenül is kialakuló kedvező hatásokat jelenthetnek a stroke és a dementia kialakulásának szempontjából.