A probléma

Az MG autoantitestprofilja vezetett ahhoz a felismeréshez, hogy az MG hátterében autoreaktív B-sejtek játszanak szerepet, melyeket alátámasztott a thymusban kimutatható csíracentrumszerű struktúrák jelenléte az AChR-pozitív MG-ben. Az MG csak részben reagál az acetilkolinészteráz-gátlók alkalmazását jelentő tüneti terápiára, ezért gyakran szteroidokra vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszerek használatára van szükség. A hosszú távú immunszuppresszív terápia ugyanakkor morbiditási kockázatot jelent, ezért nagy az érdeklődés a további kezelési lehetőségek iránt. Az autoreaktív B-sejtek, az osztályváltott autoantitestek, valamint az ektópiás csíracentrumok jelenléte arra utal, hogy a humorális immunitásban szerepet játszó szabályzó útvonalak befolyásolása terápiás célpontot jelenthet. Egy ilyen útvonal a CD40-CD154 kostimulációs útvonal. Az iscalimab egy olyan új humán, anti-CD40 antitest, mely nem vezet perifériás B-sejt-deplécióhoz, ugyanakkor az antitest gátolja a T-sejt-dependens antitestválaszt. Korai, embereken végzett kísérletek igazolták a gyógyszer biztonságosságát és tolerálhatóságát, valamint hatékonyságát aktív primer Sjögren-szindrómában és Graves-betegségben, melyekben a kórfolyamat hátterében szintén autoreaktív B-sejtek működése feltételezhető.

A gyógyszervizsgálat 

GomezMancilla és munkatársai a Journal of Clinical Neuroscience-ben megjelent cikkükben a standard terápia (SoC) kiegészítéseként alkalmazott iscalimab biztonságosságát, hatékonyságát és farmakokinetikáját vizsgálták közepes és súlyos MG-betegekben. A vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollált fázis 2-vizsgálat volt, melybe összesen 44 beteg került bevonásra. A betegek mind 18–85 évesek, AChR- vagy MuSK-antitest-pozitívak voltak és az MG súlyosságát leíró Quantitative MG- (QMG-) skálán legalább 10 pontot értek el. A randomizálás előtt a betegeknek egy vagy több stabil dózissal folyó SoC-kezelésben kellett részesülniük. Kizárásra kerültek az enyhe vagy nagyon súlyos MG-s betegek, a dokumentált, nem eltávolított thymomával rendelkező vagy a 6 hónapon belül thymomectomián átesett betegek, a malignitással élő betegek, a zajló fertőzésben vagy interstitialis tüdőbetegségben szenvedő betegek, a szignifikáns szívbetegséggel élők, a szignifikáns thromboemboliás kockázattal élők, valamint a szignifikáns májbetegek. Azok a betegek is kizárásra kerültek, akik a randomizáció előtt a közelmúltban IVIg-kezelésben vagy plazmaferézisben, esetleg élő vakcinációban részesültek, valamint a közelmúltban cyclophosphamid-, belimumab- vagy rituximabkezelésben részesültek. A beválasztott betegek 1:1 arányban kerültek randomizálásra. Az elsődleges kimenetelek a biztonságosság, tolerabilitás és a hatékonyság, a másodlagos végpontok a farmakokinetikai és farmakodinámiai mutatók és az életminőségi mutatók voltak. Biztonságossági kimetelek között az összes mellékhatás és a súlyos mellékhatások voltak. Elsődleges hatékonysági végpontként a kezelés kezdetétől számított 25. héten mért átlagos QMG-pontszám-változás szolgált.

Az eredmények

A 44 betegtől összesen 34 fejezte be a vizsgálatot. Az iscalimab a korábbi vizsgálatoknak megfelelő kedvező biztonságossági profilt mutatott az MG-s betegekben. Hatékonysági szempontból az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az iscalimab- és a placebocsoport között. A szerzők azt a hipotézist fogalmazták meg, hogy az iscalimab kedvezőbb hatást mutat intakt thymussal bíró MG-s betegek körében. Az iscalimabcsoportban többször volt szükség kiegészítő kezelésre, mint a placebocsoportban, ami a kis esetszám miatt ugyan nem jelent szignifikáns különbséget, ugyanakkor az iscalimabkezelés biztosan nem elegendő a szignifikáns exacerbációk megelőzésére. A másodlagos végpontként vizsgált életminőségi mutatók közül több is szignifikáns javulást mutatott az iscalimabcsoportban a placebocsoporthoz képest. Érdekes megfigyelés, hogy iscalimabkezelés mellett a nem thymectomizált betegekben csökkent a perifériás Tfh-sejtek száma, mely a csíracentrumokban található B-sejtek differenciációjában és túlélésében elengedhetetlen szerepet játszó sejtpopuláció. Érdekes módon a Tfh-sejtek száma a thymectomiát követően is csökken az MG-s betegekben. Ezek alapján érdekes feltételezés, hogy a hosszú távú iscalimabterápia mintegy „farmakológiai thymectomiaként” szolgálhatna, ezzel a sebészeti beavatkozást szükségtelenné téve.

A vizsgálat limitációi közé tartozik, hogy a vizsgált betegpopulációban a betegség átlagosan már több mint 8 éve zajlott, ezzel a betegek már elérhettek egy „tünetmaximumot”, melyen a kiegészítő terápiaként használt iscalimab már kisebb valószínűséggel tud enyhíteni. A MuSK-pozitív betegek közül csak egy beteg szerepelt a vizsgált populációban, így arról sincs adat, hogy ezekben a betegekben milyen az iscalimab hatékonysága.

Összefoglalásképp elmondható, hogy az iscalimab a közepes-súlyos MG-ben jól tolerált, de klinikai hatékonysága egyelőre nem igazolható. További vizsgálatok során érdemes lenne pontosabban tisztázni a gyógyszer hatásait a nem thymectomizált, valamint az anti-MuSK MG-s betegekben.

Szemlézte: Cséke Balázs dr.

Eredeti közlemény:

GomezMancilla B, Meriggioli MN, Genge A, et al. Efficacy and safety of iscalimab, a novel anti-CD40 monoclonal antibody, in moderate-to-severe myasthenia gravis: A phase 2 randomized study. J Clin Neurosci. 2024;119:76-84.

https://doi.org/10.1016/j.jocn.2023.11.013