Magyar Immunológia

A rheumatoid arthritis lehetséges kezelése: géntranszferindukált apoptózis

JAMES M. Woods, VOLIN V. Michael

2004. MÁJUS 10.

Magyar Immunológia - 2004;3(04)

A génterápiát eredetileg elsõdlegesen olyan betegek kezelésére fejlesztették ki, akiknek valamilyen géndefektusuk van, és a hiányzó gént pótolják ezzel az eljárással. Késõbb az indikációs kört géntranszfer formájában kiterjesztették, ami bizonyos betegségek kezelésére alkalmas gének bevitelét jelenti. Ez utóbbi eljárás bevezetésre került rheumatoid arthritisben is, ahol a génterápiának számos elõnye lehet más eljárásokkal szemben. A gének két nagy csoportja mindenképpen alkalmas a terápiás felhasználásra: a szolúbilis gyulladásos mediátorok (például citokinek) genetikai szuppressziója gátolja a synovitist, az apoptózis génjeinek indukciója pedig a programozott sejthalál beindítása révén gátolja a gyulladásos sejtek ízületekben való felhalmozódását. Korábban a citokingéntranszferrõl már beszámoltunk, ezen öszszefoglalóban az apoptózissal kapcsolatos adatokat tekintjük át. Fõleg azon célgénekre koncentrálunk, amelyekrõl kiderült, hogy arthritis-állatmodellekben apoptózist indukálnak. Emellett azon apoptózissal kapcsolatos mechanizmusokat is áttekintjük, amelyek szerepet játszanak a synovialis gyulladásban.

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A kiadvány további cikkei

Magyar Immunológia

Õszi nemzetközi kongresszusok, 2004

SZEKANECZ Zoltán

Korábbi gyakorlatomhoz híven, ismét két nemzetközi kongresszusról számolok be, amelyek 2004. október-novemberében zajlottak.

Magyar Immunológia

A Felty-szindróma immunológiája

BÁLINT Géza, BÁLINT Péter

A Felty-szindróma szuperreumatoid betegségnek fogható fel, amely immungenetikailag sokkal egységesebb kórkép, mint a rheumatoid arthritis. A HLA-DRB1*0401 antigén az esetek 83%-ában megtalálható. Általában a rheumatoid arthritis hosszabb lefolyása során jelentkezik, a szakirodalmi adatok szerint az esetek 1%-ában. Ha a rheumatoid arthritisben szenvedõ betegnek tartós, más okkal nem magyarázható neutropeniája van, Feltyszindróma diagnosztizálható akkor is, ha splenomegalia nem mutatható ki. Ha a betegnek nincs, vagy nem volt korábban egyéb okkal magyarázható neutropeniája, nem tarthatjuk Felty-szindrómának akkor sem, ha van splenomegaliája. A Felty-szindrómás beteg arthritise inaktív is lehet, de neutropeniájára és a fokozott fertõzés veszélyére való tekintettel kontrolláljuk, s szükség esetén kezeljük. Immunológiailag a szindrómát 95-100%-os reumatoidfaktor-, 50-100%-os ANA- és 63-83%-os antihiszton-pozitivitás jellemzi. DNS elleni dupla szálú antitestek ritkán, de szimpla szálúak gyakran mutathatók ki. Anti-Sm és érdekes módon anti-Ro és anti-La antitestek egyáltalán nem jelentkeznek, bár Sjögren-szindróma igen gyakran csatlakozik a betegséghez. Az immunglobulinszintek magasabbak, a komplementszintek alacsonyabbak, mint rheumatoid arthritisben. Nem specifikus antineutrophil anticitoplazmatikus antitestek az esetek nagy százalékában találhatóak. A neutropenia létrejöttében az IgG neutrophilkötõ kapacitása, valamint a mononukleáris sejteknek a csontvelõ granulocytakolóniái növekedésére kifejtett gátló hatása tehetõ felelõssé. A Felty-szindrómás betegek 30-40%-ánál a nagy granularis lymphocyták (LGL) expanziója figyelhetõ meg. LGL-szindróma nem ritkán csatlakozik rheumatoid arthritishez, de a neutrophil sejtek normális vagy emelkedett számával jár, bár olykor splenomegalia is elõfordul. Ezen eseteket pszeudo-Felty-szindrómának is nevezik. A neutropeniás, rekurrens infekciókban szenvedõ Feltyszindrómás beteg akkor is kezelendõ, ha polyarthritise inaktív. Az elsõ választás a methotrexatkezelés, ennek eredménytelensége esetén adhatunk más bázisterápiás szert vagy kolóniastimuláló faktort. Más biológiai szerekkel nincs tapasztalat. Terápiarezisztens esetekben indokolt a splenectomia. A nem szteroid gyulladáscsökkentõket helyesebb kerülnünk.

Magyar Immunológia

Immunológiai változások idõskorban

MEKKEL Gabriella, BARTA Zsolt, BAKÓ Gyula

Az „immunosenescence” (immunöregedés) az immunrendszer átalakulását jelenti a kor elõrehaladtával párhuzamosan. Az immunrendszer öregedése fiziológiás folyamat, hátterében komplex immunregulációs változások állnak, amelyek az idõsek esetében gyakrabban kialakuló infekciók, malignus folyamatok, valamint autoimmun betegségek alapjául szolgálnak. Fontos azonban elkülöníteni az elsõdlegesen (élettani) és a másodlagosan létrejövõ (betegségek okozta) immunológiai változásokat. A gerontológiai/geriátriai vizsgálatok alapját képezõ szigorú kritériumrendszer (Senieur) ismertetését követõen a szerzõk részleteiben áttekintik az immunrendszert alkotó egyes sejttípusok tekintetében észlelhetõ változásokat. A veleszületett immunitásban szereplõ természetes ölõsejtek (natural killer, NK), polimorfonukleáris sejtek (PMN) és macrophagok öszszességében csökkent funkciója, míg a szerzett immunitásban a T-lymphocyták számának csökkenése és a B-lymphocyták által termelt antitestek kisebb specificitása tehetõk felelõssé az idõs emberek fertõzésekkel szembeni fokozott fogékonyságáért, valamint az idõskori malignus folyamatok nagyobb prevalenciájáért. A pro- és antiinflammatorikus citokinek egyensúlyában létrejött változásnak és a TH1- TH2 eltolódásnak is szerepe van ebben a folyamatban. Az autoantigének megjelenése és a fokozott autoreaktivitás áll az autoimmun betegségek gyakoribb megjelenésének hátterében. A malignus folyamatok kialakulása komplex, részben a veleszületett immunitásban megfigyelhetõ változásokkal, részben szuppresszor mechanizmusok aktivitásának csökkenésével magyarázható. Ezen folyamatok jelenleg csak részleteiben ismertek, de az erre vonatkozó szakirodalom egyre bõvül. A molekuláris mechanizmusok pontos ismerete a késõbbiekben lehetõséget nyújthat gyógyító célú intervenciók kidolgozására.

Magyar Immunológia

Aktivált T-sejtek vizsgálata non-Hodgkin-lymphomás betegek esetében

VÁRÓCZY László, GERGELY Lajos, ALEKSZA Magdolna, MILTÉNYI Zsófia, ILLÉS Árpád

BEVEZETÉS - Az immunrendszer számos mechanizmusa révén próbál a szervezetben kifejlõdõ malignus sejtklónok ellen védekezni, amelyek közül talán a legjelentõsebb a T-sejtes immunválasz. Valamennyi (CD4+ helper és CD8+ citotoxikus) T-sejt fontos aktivációs markere a sejtfelszíni CD69 és az MHC II. családba tartozó HLA-DR molekula. CÉLKITŰZÉS - Azt kívántuk meghatározni, hogyan változik az aktivált T-sejtek aránya non-Hodgkinlymphomás betegeink vérében a kemoterápia során. Betegek és módszerek: non-Hodgkin-lymphomában szenvedõ 43 beteg (20 nõ, 23 férfi, átlagéletkoruk: 52,4 év) vérmintájában határoztuk meg a CD3+/ HLA-DR+ és a CD3+/CD69+ T-sejtek arányát kettõs immunfluoreszcens festés és áramlási citometria módszerét alkalmazva, standard dózisú és ciklusú kemoterápia elõtt, közben és után. EREDMÉNYEK - Kezelés elõtt a non-Hodgkin-lymphomás betegek vérében szignifikánsan nagyobb a CD3+/HLA-DR+ sejtek aránya, mint az egészséges kontrollpopuláció esetében (10,63% szemben a 2,97%-kal, p<0,001). Kezelés közben ez az arány a kezelés elõttihez képest szignifikánsan emelkedni kezd (16,94%-ra a 10,63%-ról, p=0,006). A CD3+/CD69+ sejtek aránya esetén nem találtunk szignifikáns eltérést. A kezelést követõen a CD3+/ HLA-DR+ aktivált T-sejtek aránya ismét csökkenni kezd, de szignifikáns különbség figyelhetõ meg a tartósan remisszióban maradó, illetve az egy éven belül visszaesõ betegek eredményei között (9,55%, illetve 20,62%, p<0,001). KONKLÚZIÓ - A CD3+/HLA-DR+ aktivált T-sejtek arányának meghatározása ígéretes módszer lehet a lymphomás betegek immunvédekezésének, prognózisának meghatározása szempontjából.

Magyar Immunológia

Az immunológia kezdetei Magyarországon 5. rész

KARASSZON Dénes, CSABA Béla

Az allergia (Pirquet, 1903), anaphylaxia (Richet 1902), Arthus-fenomén (1903), Th. Smith-jelenség (1904) megismerése magyarázattal szolgált az allergiás diagnosztikai próbák, valamint a szérumbetegség, majd több más hasonló alapokon fejlõdõ kórkép kialakulására.

Lapszám összes cikke

Kapcsolódó anyagok

Ideggyógyászati Szemle

[Idegvezetési vizsgálat és a gastrocnemius izom H-reflexválasza rheumatoid arthritisben]

EMRE Ufuk, ORTANCIL Özgül, UNAL Aysun, KIRAN Sibel, SAPMAZ Perihan, ATASOY Tugrul

[Cél - Idegvezetési vizsgálatok és gastrocnemius H-reflex-válaszok értékelése és összehasonlítása rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő betegek és egészséges felnőttek esetében. Eszközök és módszerek - A vizsgálat 26 RA-beteg és 22 egészséges felnőtt bevonásával történt. Mindkét csoportban értékeltük az idegvezetési vizsgálat (NCS) eredményeit és a kétoldali gastrocnemius H-reflex-válaszokat. Rögzítettük az életkort, a nemet, a subcutan csomók és ízületi deformitások előfordulását, a laboratóriumi paramétereket, a betegség időtartamát, a reumaellenes és szteroid gyógysze-rek használatát. A betegségaktivitás értékelése a 28 ízületre kiterjedő DAS28 betegségaktivitási index alapján történt. A funkcionális státuszt Health Assessment Questionnaire (HAQ) egészségfelmérő kérdőívvel, a fájdalomintenzitást vizuális analóg skálával (VAS) mértük. Eredmények - Az RA-betegekben 73%-os volt az elekt-roneuromiográfiás (ENMG) rendellenességek aránya. A leggyakoribb diagnózis a carpal tunnel szindróma (61,4%) volt. Az ENMG-leletek, valamint a klinikai és laboratóriumi sajátosságok között nem volt kimutatható szignifikáns kap-csolat. Az RA-betegekben a jobb oldali H-reflex-válaszok latenciája statisztikailag hosszabb volt (p=0,03). A számított cut-off szintek szerint az RA-betegek között gyakoribb volt a hosszabb H-reflex-latencia. Következtetések - A vizsgálatban az RA-betegek körében gyakori volt a betegség időtartamától és súlyosságától függetlenül kialakuló entrapment neuropathia. Az RA-betegekben hosszabbak voltak a H-reflex-latenciák cut-off értékei. Ez információt szolgáltathat az RA-betegek hosszú perifériás idegei korai neuropathiás érintettségével kapcsolatosan. Mindazonáltal, szükséges az eredmények megerősítése nagyobb populációs vizsgálatok révén.]

LAM KID

A RANK-RANKL-oszteoprotegerin rendszer patogenetikai és klinikai jelentõsége rheumatoid arthritisben

SZENTPÉTERY Ágnes, VÁNCSA Andrea, SZABÓ Zoltán, SZEKANECZ Zoltán

Rheumatoid arthritisben (RA) lokális és általánosult csontreszorpció zajlik, amely a marginális eróziók, illetve a generalizált osteporosis kialakulásában nyilvánul meg. Egyre több adat utal arra, hogy lymphocyták, proinflammatorikus citokinek és más, a gyulladásban is szerepet játszó mediátorok vesznek részt az arthritises csontreszorpcióban. Ezért az oszteoimmunológia terminológia is elterjedt. A csontbontás szempontjából RA-ban is az elsődleges szerep a nukleáris faktor κ-B (NFκB) -receptor-aktivátoré (RANK), illetve ennek ligandjáé (RANKL). Ezek a tumornekrózis- faktor-α (TNF-α) -receptor, illetve TNF-ligand szupercsaládba tartozó fehérjék T-sejtekkel, synovialis fibroblastokkal és egyéb citokinekkel (például IL-1, IL-17) kölcsönhatásban aktiválják az osteoclastokat, amely csontreszorpcióban nyilvánul meg. Az oszteoprotegerin (OPG) olyan, szintén a TNF-receptor családba tartozó „csapdareceptor”, amely gátolja a RANK-RANKL kölcsönhatást. RA-ban fokozott RANKL- és csökkent OPG-termelés figyelhető meg. Különösen fontos a RANKL és az IL-17 interakciója. Terápiás oldalról a sulfasalazin, methotrexat és a biológiai szerek, kiemelten a TNF-gátlók csökkentik a RANKL-mediált csontreszorpciót, ezáltal az ízületi eróziók kialakulását. A RANKL-RANK interakciót direkt módon gátolni lehet rekombináns OPG-vel vagy anti-RANKL antitesttel (denosumab). E próbálkozások közül a denosumabbal ígéretes, arthritisállatmodellekben végzett kísérletek után megtörtént a humán II. fázisú vizsgálat is, amely valóban igazolta RA-ban, hogy a denosumab csökkenti az erózió MRI-pontszámát.

Lege Artis Medicinae

Leflunomid és biológiai terápia együttadása rheumatoid arthritisben

SZŰCS Gabriella

A rheumatoid arthritis krónikus gyulladásos autoimmun betegség, progresszív ízületi destrukcióhoz, a mozgásképesség csökkenéséhez, extraarticularis szövődményekhez vezet. Megfelelő kezeléséhez korai diagnózis, a betegre vonatkozó prognosztikai tényezők felmérése és megfelelő terápiás terv szükséges. A legfontosabb elv a korai erőteljes bázisterápia elindítása. A terápiás protokollok közül a methotrexatot és/vagy biologikumokat tartalmazó kombinációs terápiák hatékonyabbaknak bizonyultak, mint a monoterápiák. Az utóbbi években bevezetett biológiai terápia a rheumatoid arthritis kezelésének új időszakát jelentette. Kontrollált, randomizált vizsgálatok igazolták, hogy a biológiai ágensek, például a tumornekrózis-faktor-α-gátlók methotrexattal kombinációban általában hatékonyabbak a strukturális ízületi károsodás progresszióját, a betegség aktivitását és a funkcionális állapotot tekintve. Ugyanakkor a betegek egy része mellékhatások miatt nem tudja szedni a methotrexatot, vagy nem reagál rá megfelelően. Az ennek alternatívájaként leggyakrabban alkalmazott bázisterápia a leflunomid. Korábban több kisebb retrospektív, majd néhány prospektív vizsgálat, végül két új populációs alapú, longitudinális megfigyeléses vizsgálat igazolta, hogy az anti-TNF plusz leflunomid kombináció hatékonysága az említett paraméterek javításában hasonló az anti-TNF plusz methotrexat kombinációéhoz. Nem volt szignifikáns különbség a mellékhatások jelentkezésében a két kombináció között. A leflunomidterápia a biológiai terápiával kombinációban hatékony és biztonságos alternatívának tekinthető a rheumatoid arthritises betegek kezelésében.

Magyar Radiológia

Az ízületi protektív fenomén paradoxona: a csökevényes kéz súlyosabb károsodása rheumatoid arthritisben

SZÁNTÓ Dezső, SZŰCS Gabriella, DITRÓI Edit

BEVEZETÉS - A biomechanikai teljesítőképesség csökkenése megvédi az ízületeket a rheumatoid arthritistől. A jelenséget három évtizeddel ezelőtt elemezték és nevezték el ízületi protektív fenoménnek. ESETISMERTETÉS - Egy 35 éves, asthma bronchialéban szenvedő nő kétoldali rheumatoid arthritisét mutatjuk be, akinek fejlődési rendellenesség miatt a bal keze csökevényes: a harmadik, a negyedik és az ötödik kézközépcsont, továbbá a kézujjak nem fejlődtek ki. A beteg jelentkezésekor már öt év óta szteroidtartalmú asthmaellenes gyógyszereket szedett. A rendellenes fejlettségű kéztő rheumatoid károsodásai súlyosabbak voltak, mint a normális felső végtagéi. Nyolc évvel később a legsúlyosabb elváltozások - ankylosis és mutilatio - csak ezen az oldalon fejlődtek ki. KÖVETKEZTETÉS - A veleszületett csonthiány nem védte meg a beteg kezét a rheumatoid arthritistől. Az ízületi protektív fenomén kiesését a végtag zavartalan beidegzésére, a hypotrophiás kéztő mozgásképességére és a szteroid okozta szuppresszióra vezetjük visssza.

Magyar Immunológia

A Felty-szindróma immunológiája

BÁLINT Géza, BÁLINT Péter

A Felty-szindróma szuperreumatoid betegségnek fogható fel, amely immungenetikailag sokkal egységesebb kórkép, mint a rheumatoid arthritis. A HLA-DRB1*0401 antigén az esetek 83%-ában megtalálható. Általában a rheumatoid arthritis hosszabb lefolyása során jelentkezik, a szakirodalmi adatok szerint az esetek 1%-ában. Ha a rheumatoid arthritisben szenvedõ betegnek tartós, más okkal nem magyarázható neutropeniája van, Feltyszindróma diagnosztizálható akkor is, ha splenomegalia nem mutatható ki. Ha a betegnek nincs, vagy nem volt korábban egyéb okkal magyarázható neutropeniája, nem tarthatjuk Felty-szindrómának akkor sem, ha van splenomegaliája. A Felty-szindrómás beteg arthritise inaktív is lehet, de neutropeniájára és a fokozott fertõzés veszélyére való tekintettel kontrolláljuk, s szükség esetén kezeljük. Immunológiailag a szindrómát 95-100%-os reumatoidfaktor-, 50-100%-os ANA- és 63-83%-os antihiszton-pozitivitás jellemzi. DNS elleni dupla szálú antitestek ritkán, de szimpla szálúak gyakran mutathatók ki. Anti-Sm és érdekes módon anti-Ro és anti-La antitestek egyáltalán nem jelentkeznek, bár Sjögren-szindróma igen gyakran csatlakozik a betegséghez. Az immunglobulinszintek magasabbak, a komplementszintek alacsonyabbak, mint rheumatoid arthritisben. Nem specifikus antineutrophil anticitoplazmatikus antitestek az esetek nagy százalékában találhatóak. A neutropenia létrejöttében az IgG neutrophilkötõ kapacitása, valamint a mononukleáris sejteknek a csontvelõ granulocytakolóniái növekedésére kifejtett gátló hatása tehetõ felelõssé. A Felty-szindrómás betegek 30-40%-ánál a nagy granularis lymphocyták (LGL) expanziója figyelhetõ meg. LGL-szindróma nem ritkán csatlakozik rheumatoid arthritishez, de a neutrophil sejtek normális vagy emelkedett számával jár, bár olykor splenomegalia is elõfordul. Ezen eseteket pszeudo-Felty-szindrómának is nevezik. A neutropeniás, rekurrens infekciókban szenvedõ Feltyszindrómás beteg akkor is kezelendõ, ha polyarthritise inaktív. Az elsõ választás a methotrexatkezelés, ennek eredménytelensége esetén adhatunk más bázisterápiás szert vagy kolóniastimuláló faktort. Más biológiai szerekkel nincs tapasztalat. Terápiarezisztens esetekben indokolt a splenectomia. A nem szteroid gyulladáscsökkentõket helyesebb kerülnünk.