Lege Artis Medicinae

Génmódosított T-sejtekkel a daganatok ellen - a 67-es betegtől a kiméra antigénreceptorokig

SZÖŐR Árpád

2018. OKTÓBER 20.

Lege Artis Medicinae - 2018;28(10)

Az onkológia területén forradalmi áttörést jelentett a beteg T-lymphocytáinak genetikai módosítása kiméra antigénreceptorokkal (CAR). A CAR T-sejtekkel legelőször a fehérvérűség különféle fajtáinak gyógyításában értek el átütő sikereket, ahol rendkívüli daganatellenes hatást és hosszú távú daganatmentes túlélést tapasztaltak. A CAR T-sejt-terápia leukaemiákban tapasztalt sikere után a módszer szolid daganatok kezelésébe történő átültetése következik. Mivel azonban ezek sokkal összetettebb célpontok, a CAR T-sejt-kezelések további optimalizálása szükséges. Az egyes esetekben tapasztalt súlyos mellékhatások, például a halálos kimenetelű általános gyulladás, az úgynevezett „citokinvihar” kivédése a legelső célok között van. A következő évtized másik izgalmas tudományos kérdése, hogy a jelenleg csak daganatokon kipróbált eljárás vajon alkalmazható-e más betegségcsoportokon is. Nemrég publikálták, hogy egy súlyos autoimmun bőrbetegségben, a pemphigus vulgarisban, a CAR receptorokból továbbfejlesztett kiméra autoantitest-receptorral (CAAR) módosított T-sejtek sikeresen gátolták a betegség előrehaladását állatkísérletekben. A hatékony kezelést olyan CAAR-konstrukciókkal lehetett megvalósítani, melyek a betegség patogenezisén és progressziójában központi szerepet játszó, autoantigén-specifikus ellenanyagokat termelő B-sejt-klónokat ismerték fel. A jelen közleményben szeretnénk bemutatni a terápia történeti hátterét, továbbá általános ismertetést nyújtani a CAR T-sejtekről és rövid összefoglalást adni a jelenleg futó klinikai vizsgálatokról, a terápiában rejlő lehetőségekről, illetve annak korlátairól.

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A kiadvány további cikkei

Lege Artis Medicinae

Ápolásról másként, avagy miről is beszélünk?

SÖVÉNYI Ferencné, PERKÓ Magdolna, FEDINECZNÉ Vittay Katalin

A szerzők rendhagyó ápolástörténeti munkájukban áttekintik azt a 20. század kilencvenes éveiben felerősödött fejlődési folyamatot, amelynek során az ápolás szakmából hivatássá vált Ma­gyar­or­szá­gon. A hivatásként elismert szakmát jellemzi a gyakorlói számára biztosított hosszú idejű oktatás és képzés, az önálló szakmai szerveződés, a saját etikai kódex és a hivatás jogi szabályozása. A cikk sorra veszi ezeket a tényezőket, hang­­­­­­súlyosan foglalkozva a hazai ápolóképzés kialakulásával és fejlődésével, majd be­mutatja a gyakorlati ápolástól az ápolástudomány megjelenéséig ívelő fejlődést, amelyhez szervesen hozzátartozott a Nő­vér című tudományos igényű szakfolyóirat létrejötte is. Tárgyalja az ápolás és ápolási gyakorlat jogi szabályozását, az ápolók szakmai szerveződésének történetét. A ke­retrendszer kialakítása szükséges feltétel volt ahhoz, hogy az ápolói szakma saját magát változtassa hivatássá, társadalmilag megbecsült foglalkozássá.

Lege Artis Medicinae

Acetilszalicilsav (ASA) 75 vagy 100 mg?

KIS János Tibor, ZSIGMOND Kálmán

Az acetilszalicilsav (ASA) az egyik legrégebben és legszélesebb körben használt gyógyszer a világon. Jelenleg leggyakrabban a cardiovascularis betegségek kezelésére és megelőzésére használják. Ma már konszenzus alakult ki abban, hogy primer prevencióban az ASA mellékhatásainak veszélye meghaladja a várható előnyöket. A cardiovascularis betegségek másodlagos megelőzésében azonban őrzi vezető szerepét. Egyetértés van abban is, hogy preventív célból a kis dózisok az ajánlottak, azonban arról, hogy ezen belül a 75-81-100 mg ajánlott-e, még nincs egyetértés. A szerzők összefoglalják a témában megjelent közleményeket.

Lege Artis Medicinae

Gerevich József: Szerelmek, múzsák, szeretők - Teremtő vágyak 3.

MARJAI Kamilla

Az ismert pszichiáter könyvsorozata (Teremtő vágyak), amelynek harmadik kötete most látott napvilágot, egy lassan elfeledni látszó fogalmat, az encounter élmény fogalmát helyezi új megvilágításba.

Lege Artis Medicinae

Juvenilis idiopathiás arthritis: a diagnózistól a kezelésig

MOSDÓSI Bernadett

A juvenilis idiopathiás arthritis heterogén kórképek gyűjtőneve, a leggyakoribb krónikus gyermekbetegségek egyike. Az is­me­ret­len eredetű ízületi gyulladás 16 éves kor előtt kezdődik, legalább hat hete fennáll, és a háttérben egyéb kórokok kizárhatóak. A be­tegség egyes típusai a prezentációs és klinikai tünetekben, a patogenezisben és a terápiás lehetőségben eltérnek egymástól. A kórkép hátterében álló immunológiai folyamatok felismerése kórszerű terápiák bevezetését tette lehetővé. A multidiszciplináris kezelés ellenére a betegség gyakran felnőttkorban is perzisztál, hosszú távú morbiditást és fizikai korlátozottságot okozva. Közleményünk a juvenilis idiopathiás arthritis osztályozását, a klinikai tüneteket, a differenciáldiagnózist, a kórkép kezelését és a komplikációkat elemzi.

Lege Artis Medicinae

A vénás pangás rontja a veseműködést - fikció vagy valóság?

KOPITKÓ Csaba, MEDVE László, GONDOS Tibor

A vénás pangás számos szervnél műkö­dészavart eredményez. A vesefunkció pangás okozta romlásával kapcsolatban az első állatkísérletes adatok csaknem 90 éve láttak napvilágot, de ezek a fajok közötti jelentős különbségek miatt csak korlátozott mértékben extrapolálhatók emberre. A heveny vesekárosodás praerenalis (vagy újabb terminológia szerint: volumenszen­zitív) formájában a veseműködés folyadékbevitellel javítható, túlzott folyadékbevitel és/vagy a szív pumpafunkciójának zavara azonban könnyen a vénás rendszer nyomásemelkedéséhez vezethet. Élettani tény, hogy a glomerulusban a vizeletkiválasztást vezérlő nyomásfő mindössze 10 Hgmm. Az artériás középnyomás csökkenése mel­lett a vesék működését ronthatja az intraabdominalis és/vagy a centrális vénás nyomás emelkedése is. Kardiológiai, hasi és szívsebészeti betegeknél történt vizsgálatokban mind az intraabdominalis, mind a centrális vénás nyomás kritikus értéke 8 Hgmm-nek adódott, azaz e fölött kimutathatóan romlik a vesék működése. Összefoglalónkban át­tekintjük a vese vénás keringésére vonatkozó ismeretek fejlődését egészen a legújabb évek eredményeiig és említést teszünk a további kutatás várható irányáról.

Lapszám összes cikke

Kapcsolódó anyagok

Magyar Immunológia

Plazmacitoid dendritikus sejtes leukaemia immunfenotípusának jellemzése

GOPCSA László, KORMOS Luca, BÁNYAI Anikó, TAMÁSKA Júlia, MATOLCSY András, GOGOLÁK Péter, RAJNAVÖLGYI Éva, PÁLÓCZI Katalin

BEVEZETÉS - Irodalmi adatok alapján feltételezhető, hogy a nem T-, nem B-sejtes CD4+/CD56+ lymphoid daganatok klinikailag és immunfenotípus szerint többféle entitást képviselnek. Bár a sejtes eredet és osztályozás még ellentmondásos, néhány betegség világosan elkülönülő, klinikailag agresszív kórképet képvisel. ESETISMERTETÉS - Ebben a munkában egy plazmacitoid dendritikus sejtes leukaemiában szenvedõ beteg immunfenotípus- és genotípus-vizsgálatait végeztük el a csontvelőből, perifériás vérből, nyirokcsomóból és bőrből származó kóros sejteken. Az immunfenotípus jellemzéséhez 73 monoklonális antitestet alkalmaztunk, ezek között - a sejtvonal-specifikus antigének mellett - kemokin- és citokinreceptorok, aktivációs és kostimulációs molekulák szerepeltek. A malignus sejtek a sejtvonal-asszociált antigének hiánya mellett CD4+/CD56+ fenotípust mutattak és hordozták a granzim-B, CD36, CD38, CD40, CD45, CD45RA, CD68, CD123, CD184, HLA-DR, BDCA2 antigéneket, amelyek alapján preplazmacitoid dendritikus sejt fejlődési stádiumnak feleltek meg. KÖVETKEZTETÉS - A CD11a/CD18, CD84, CD91, CD95, αvβ5, CDw197 jelenléte és a CD52 és CD133 antigének hiánya a malignus sejtek kiegészítő új tulajdonságainak tekinthetők.

Lege Artis Medicinae

Új molekuláris módszerek a leukaemiák diagnosztizálására, osztályozására és a betegség prognosztizálására

ZVARA Ágnes, HACKLER László, PUSKÁS László G.

A sejtek normális működése különböző gének szigorú szabályozottságának a következménye. Ha egy hiba folytán felborul ez a szigorú szabályozottság és a gének közti hierarchikus rendszer, az a sejtek hibás működését, rossz esetben rákos elfajulását okozhatja. A daganatos betegségek - ezen belül a leukaemiák - modern molekuláris módszereken alapuló osztályozásának két alapvető kihívása az új betegségcsoportok felderítése, valamint a már diagnosztizált vagy új esetek egy már meglévő csoportba való besorolása, amely lehetővé teszi az optimális kezelést és a betegség várható kimenetelének előrevetítését. A Humán genom projekt ma már korlátlan hozzáférési lehetőséget biztosít a gének szekvenciáit és lokalizációját tartalmazó adatbázisokhoz, nagyban segítve ezzel a kromoszómarendellenességek felderítését, a génexpressziós mintázat szisztematikus meghatározását. Ez nemcsak a sejtek normális működésének megértése szempontjából nagyon fontos, hanem hozzájárul olyan új gének azonosításához, amelyek az adott betegségcsoportra markerként jellemzőek, és terápiás szempontból potenciális gyógyszercélpontok lehetnek. A XX. század második feléig a gének funkciójának és szabályozásának tanulmányozása egyedi gének lépésről lépésre végzett vizsgálatán alapult. Tekintve, hogy egyre több organizmus genomjának szekvenciája vált és válik teljesen vagy részlegesen ismertté, számos olyan új technika fejlődött ki, amely lehetővé teszi a génfunkciók szisztematikus analízisét. A szerzők összefoglalják a molekuláris biológia legújabb módszereit felhasználó diagnosztikai, osztályozási és prognosztizálási lehetőségeket, valamint - elsősorban a leukaemiák szemszögéből - a már elért eredményeket.

Ca&Csont

Leukaemiás gyermek combfejnekrózisa

GÁCS ZSÓFIA, KOVÁCS GÁBOR, HOSSZÚ ÉVA

BEVEZETÉS - A gyermekkori leukaemia gyógyulása mára már 80% felett van, így egyre nagyobb érdeklõdés övezi a kezelés késõi következményeit. Sok vizsgálat elemezte már a fertilitás kérdését, a második tumor kialakulásának gyakoriságát, a szív, a vese és tüdõ funkciójának károsodását. Az elmúlt évtizedben kezdtek el foglalkozni a csontrendszert érintõ változásokkal, amelyek hátterében magának a betegségnek és a kezelésnek is szerepet tulajdonítanak. ESETISMERTETÉS - 15 éves, akut lymphoid leukaemiás fiú esetét ismertetjük, aki már a diagnózis felállításakor jelzett csontfájdalmakat. Panaszai a kemoterápia alatt hullámzó mértékben álltak fenn, emellett súlyos mértékű osteoporosis alakult ki. Ezzel párhuzamosan emelkedett a csontreszorpciót jelzõ marker, a β-CrossLaps szintje. A kezelés második évében hirtelen fellépõ, lázzal, mozgáskorlátozottsággal járó bal csípõfájdalma hátterében osteomyelitist feltételeztünk. Néhány hónappal késõbb észleltük a bal femurfej avascularis necrosisát. Az alkalmazott kezelés (kalcium, D-vitamin, kalcitonin, biszfoszfonát, torna, ortopédiai segédeszközök) mellett mind csontásványianyag- tartalma, mind mozgása javult, alapbetegsége pedig remisszióban van. KÖVETKEZTETÉSEK - Irodalmi adatok alapján felmértük a leukaemiás gyermekek csontanyagcsere változásának hátterében álló tényezõket. Kitértünk az alapbetegség csontrendszert károsító mechanizmusaira, majd részletesen elemeztük a kemoterápiában alkalmazott szerek hatását. Számba vettük a kezelés másodlagos tényezõinek (hospitalizáció, immobilitás, fényérzékenység, felszívódási zavar, immunszuppresszió, fertõzés, perifériás neuropathia) közvetlen és közvetett csonthatásait is. Felsoroltuk a megelõzésre és a kezelésre alkalmas eljárások elõnyeit és hátrányait.

Magyar Immunológia

Az immunfenotípus-meghatározás jelentõsége leukaemiás vérképpel járó érett sejtes non-Hodgkin-lymphomákban - újabb lehetõségek

PÁLÓCZI Katalin, NÉMETH Julianna, BÁNYAI Anikó, GOPCSA László

Az immunfenotípus-meghatározást gyakran alkalmazzák a lymphohaemopoeticus rendszer rosszindulatú betegségeinek megállapításában. Jelen munkában a szerzõk e módszernek az érett sejtes lymphoid leukaemiák és rokon non-Hodgkin-lymphomák diagnózisában játszott szerepét ismertetik. Az eljárás fõ célja, hogy meghatározzák a kóros sejtek B- vagy T/NK-sejtes jellegét, érettségi stádiumát és jellegzetes sejtfelszíni struktúráit, így a betegség alcsoportokba sorolása is lehetõvé válik. Nem ismerünk azonban lymphoma- (leukaemia-) specifikus sejtfelszíni antigént, és a kóros sejtek nem követik a normál lymphoid differenciálódás szabályait. A leukaemiás vérképpel járó malignus lymphomák immunfenotípus-analízise ezért gondos laboratóriumi elemzést igényel, amely mind a klinikai elvárásoknak, mind a gazdaságossági szempontoknak megfelel. A vizsgálat klinikai értéke és információtartalma e betegségekben változó, a szerzõk mind a klinikus, mind a laboratóriumi szakember számára használható útmutatást kívántak adni. E laboratóriumi módszer hasznossága kiemelkedõ, mivel gyors, pontos és reprodukálható eredményt ad a sejtekrõl, egyszerre több paraméter vizsgálatával. A diagnózis felállításához és a prognózis megítéléséhez azonban a klinikai-laboratóriumi adatok együttes értékelése elengedhetetlen, beleértve a hagyományos és újabb (molekuláris genetika, molekuláris biológia) módszerekkel kapott eredményeket.

Klinikai Onkológia

Génterápiával módosított T-sejtek a daganatos betegek kezelésében

HECZEY András

A kiméra antigénreceptorokat expresszáló T-sejtek immunterápiás alkalmazása kombinálja a monoklonális antitestek antigénspecifi citását a T-sejtek citotoxikus effektor hatásával, aktív biodisztribúciójával és hosszú perzisztációjuknak köszönhető relapszus-inhibícióval. Az eljárás akár 90%-os komplett remissziósrátát tud produkálni relabált vagy rezisztens CD19+ lymphoid leukaemiás betegekben, azonban szolid daganatos betegekben még nem sikerült hasonló eredményeket elérni. A T-sejt-aktiváció kapcsán felszabaduló interleukin-6 kulcsszerepet játszik a mellékhatások többségének kialakulásában, és ezek kezelése az interleukin-3-specifi kus monoklonális antitest, tocilizumab segítségével ma már jelentősen javult. Az újabb génmodifi kációs stratégiák és a CAR T-sejt ex vivo gyártásának fejlődésével a módszer forradalmian átalakíthatja a daganatos betegek kezelését a közeljövőben.