Klinikai Onkológia

EMT (epithelialis-mesenchymalis átmenet) – CSC (daganatos őssejtek)

KOPPER László

2018. FEBRUÁR 10.

Klinikai Onkológia - 2018;5(01)

A daganatellenes kezelés hatékonysága rendszerint korlátozott a gyógyszerekkel szembeni rezisztencia miatt. A szerzett rezisztencia egyik fontos oka az intratumoralis heterogenitás, ami a daganatsejtek fenotípusa közötti változatosságot jelenti egy tumoron belül. Ez a heterogenitás a genotípust érinti elsősorban. A daganatos őssejtek (cancer stem cell, CSC) a koncepció szerint képesek meghatározni a daganat progresszióját, a klinikai onkológia legnagyobb kihívásaként metasztázisok létrejöttét. Hogy ez kialakuljon, a tapasztalatok szerint hámeredetű daganatoknál az epithelialis karaktert mesenchymalisnak kell felváltania (epithelial-mesenchymal transition), ha nem is teljesen. A CSC fenotípusához tartozik, a normális szöveti őssejtekhez hasonlóan. a szerekkel szembeni rezisztencia, illetve a károsításokat követő regeneráció. Ezeknek a tulajdonságoknak a szabályozó mechanizmusa még alig ismert, de minden bizonnyal ebben genetikai és epigenetikai tényezők egyaránt szerepet játszanak. Ha ezeket terápiás célpontként megismerjük, talán a leghatékonyabb kezelési stratégia birtokába juthatunk.

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A kiadvány további cikkei

Klinikai Onkológia

Lokálisan előrehaladott rectumtumor kezelése

FRÖBE Ana, JURETIC Antonio, BROZIC Marić Jasmina, SOLDIC Zeljko, ZOVAK Mario

Az elmúlt néhány évtized alatt a rectumtumor lokális kontrollja a műtéti technikák fejlődése és az adjuváns vagy neoadjuváns kemoradioterápia alkalmazása következtében jelentősen javult. A lokális rectumtumor műtéti reszekciója során végzett teljes mesorectalis excisio (TME), ami a circumferentialis perirectalis szövetborítás teljes eltávolítását jelenti, csökkenti mind az érintett műtéti tumorban szenvedő betegeknél, a T3- és T4-stádiumú daganatokat, valamint a nyirokcsomó-pozitív betegséget is beleértve, az adjuváns és a még inkább preferált neoadjuváns kemoradioterápia mind a betegségmentes túlélés, mind a lokális kontroll a javulás képességét mutatta. A neoadjuváns kemoradioterápián áteső betegek egy része komplett patológiai remissziót (pCR) ér el a kemoradioterápia hatására, és az onkológia kimenetel különösen kedvező ebben a csoportban. Azonban a lokális kontroll javulásával szemben a betegek teljes túlélési arányának javulása lenne szükséges, és a kezelés eredményét korlátozó fő tényező a metachron távoli metasztázisok megjelenése. A probléma megoldásának legfontosabb módszere a szisztémás kezelés eszkalációja a neoadjuváns környezetben, például a neoadjuváns kemoradioterápia előtt vagy után egy indukciós vagy konszolidációs kemoterápiával történő kiegészítés (úgynevezett totális neoadjuváns kezelés módszere - total neoadjuvant treatment, TNT). A cikk célja, hogy röviden összefoglalja a sugárkezelés és a radiokemoterápia rectumtumor kezelésében betöltött szerepét, és a lokálisan előrehaladott rectumtumor esetén a jelenlegi terápiás standardokra fókuszáljon.

Klinikai Onkológia

Hepatocellularis carcinoma korszerű kezelése

DEMETER Gyula, VÉGH Éva

A hepatocellularis carcinoma (HCC) korszerű kezeléséről a Klinikai Onkológia folyóiratban már lehetett olvasni 2014-es évi (1) és idei különkiadásban (2), mely a konkrét irányelvek alapján számolt be a HCC epidemiológiájáról, BCLC stádiumbeosztásról és a stádiumoknak megfelelő kezelésről. Ez alkalommal elsősorban a HCC szisztémás - első és másodvonalú - kezeléséről számolnánk be saját eredményeink, valamint klinikai vizsgálati eredmények alapján is. Saját eredményeink alatt értjük a Szent László Kórház onkológiai ambulanciáján 2010-2016. között kezelt 203 HCC-beteg kezelését, melyet egy 2016-os MKOT-konferencián már előadtunk. Idén 9 betegnél indítottunk regorafenib másodvonalú kezelést egyedi méltányossági kérés jóváhagyását követően.

Klinikai Onkológia

Előszó

A szerkesztők

Klinikai Onkológia

Korai klinikai vizsgálatok szerepe az onkológiában

KERPEL-FRONIUS Sándor

A különböző gyógyszercsoportok korai gyógyszervizsgálatának alapelvei megegyeznek, noha eltérő farmakológiai tulajdonságaik miatt a vizsgálatok felépítése, a biztonságos kezdő dózisok nagysága, a farmakológiai és terápiás végpontok megválasztása jelentős eltéréseket mutat. A gyógyszerbevezetéshez kapcsolódó vizsgálatokat funkcionálisan tanulási és megerősítési szakaszokra szokás bontani. Az első szakasz célja a szer feltételezett célmolekulájának és humán hatásmechanizmusának igazolása, a vegyület humán hatásainak leírása emberben, továbbá a szer által befolyásolt biomarkerek humán jelentőségének tanulmányozása. Az első szakasz magában foglalja a gyógyszerszabályozási leírásokban nevesített mikrodózis (fázis 0), valamint fázis I-II. vizsgálatokat. E szakasz végpontjának tekinthető a nem-klinikai vizsgálatok alapján kidolgozott elképzelés bizonyítása, melyet a nemzetközileg elfogadott kifejezéssel Proof of Concept-nek nevezünk (POC). A POC alapján kell eldönteni, hogy a gyógyszer-jelölt rendelkezik-e azokkal a tulajdonságokkal, melyek alapján érdemes humán fázis III., nagy betegszámot igénylő összehasonlító vizsgálatokkal bizonyítani a gyógyszer kedvező terápiás tulajdonságait. Ezt a folyamatot a gyógyszerkutatás megerősítési szakaszának nevezik. A modern, nagy érzékenységű műszerek alkalmazása nyitotta meg a lehetőséget, hogy a mikrodózisok használatával a vegyületek farmakokinetikai és farmakodinámiás jellegzetességeit, valamint a biomarkerek humán jelentőségét emberben tanulmányozzuk rendkívül alacsony, veszélytelen gyógyszerdózisok adagolása mellett. Ilyen módon lehetőség nyílt a transzlációs medicina koncepciója alapján, már az első humán gyógyszeralkalmazás mellett jelentős következtetéseket levonni az állatokban és emberben vizsgált biomarkerek alkalmazhatóságára vonatkozóan a klinikai gyakorlatban. A további fázis I. és II. vizsgálatok is döntően a transzlációs medicina elveire támaszkodnak. Az alkalmazandó dózisok kiszámítása, a tervezett farmakológiai és terápiás végpontok kijelölése, a biomarkerek alkalmazása jelentős mértékben a mikrodózissal nyert eredményekre épül.

Klinikai Onkológia

Újdonságok az emlőrák ellátásában a San Antonio Breast Cancer Szimpózium tükrében, 2017

KAHÁN Zsuzsanna

A 2017. évi San Antonio Breast Cancer Szimpózium (SABCS) 40. jubileumi rendezése mind külsőségeit, mind szakmai tartalmát tekintve ünnepi volt. Az évforduló lehetőséget ad a visszatekintésre: a 20 évvel ezelőtti emlőrákra vonatkozó ismereteink és gyakorlatunk sematikusnak és primitívnek tűnnek, a változás szembetűnő. A terápia sokszínűvé és személyre szabottá vált. Igény a precíziós ellátás, vagyis valamennyi, a daganatot és beteget illető szempont tekintetbevétele - legyen szó sebészi, radioterápiás, gyógyszeres kezelésről, vagy akár a diagnosztikáról, ez volt a legfontosabb üzenete az ez évi konferenciának. A szimpózium továbbképző üléseivel, az alapkutatás és klinikai kutatás legújabb eredményeit bemutató tudományos előadásaival mindig a legmodernebb és legelőremutatóbb felfogást és szemléletet közvetíti, mely új lökést ad a betegellátás javításához is.

Lapszám összes cikke

Kapcsolódó anyagok

Hypertonia és Nephrologia

Vesicoureteralis reflux betegséghez társuló fertőzések egyéves kor alatti gyermekek esetében: a folyamatos antibiotikum-prevenció hatása a rezisztens kórokozók prevalenciájára

MÁTTYUS István, KENESEI Éva, VÁSÁRHELYI Barna

Háttér: A vesicoureteralis reflux (VUR) kezelésekor az elsődleges cél a pyelonephritis megelőzése és a vesekárosodás megakadályozása. Ennek érdekében alkalmazunk kis dózisú folyamatos antibiotikum-profilaxist (CAP). A tartós profilaxis veszélye, hogy rezisztens kórokozók szelektálódnak. Felmérésünkben azt vizsgáltuk, hogy VUR-ban szenvedő betegek esetében a CAP mellett, illetve előzetes kezelés nélkül kialakult pyelonephritis hátterében milyen baktériumok állnak. Betegek és módszer: A 2006-2011 közötti időszakban 48, CAP mellett, illetve 56, CAP nélkül pyelonephritisen áteső, egyéves kor alatti gyermek esetében határoztuk meg a betegség hátterében álló kórokozót. Eredmények: Az antibiotikum-profilaxis mellett kialakuló húgyúti fertőzéseket a nem kezeltekéhez képest jóval nagyobb számban (körülbelül kétszeres gyakorisággal) okozták polirezisztens baktériumok. Ugyanakkor figyelemre méltó, hogy az antibiotikummal nem kezelt gyermekek esetében is körülbelül 40%-ban volt a kórokozó rezisztens számos antibakteriális szerre. Megbeszélés: Már egyéves kor alatt is a VUR-hoz társuló fertőzés megelőzése érdekében végzett CAP-kezelés mellett átrendeződik a pyelonephritist okozó kórokozók spektruma. A kockázatot az antibiotikumok racionális alkalmazásával csökkenteni lehetne, amihez szükség van új hazai ajánlások kidolgozására, illetve a magyar ajánlások aktualizálására, valamint a nem antibiotikus, kiegészítő terápia helyének megállapítására.

Klinikai Onkológia

MEK és ERK - RAS és RAF ellen

KOPPER László

A célzott terápia kezdeti klinikai hatása után a legtöbb esetben a tumor rezisztenssé válik a kezeléssel szemben, aminek megfordítása jelenleg az egyik legnagyobb probléma a klinikai onkológiai gyakorlatban. Ennek a szekunder rezisztenciának sok oka lehet, pl. új driver mutáció jelenik meg a kezelt tumorban, az eredeti célponttól eltérő hibát tartalmazó klón lesz a meghatározó, a tumorsejtek funkcióinak, elsősorban proliferációjának szabályozását egy másik jelút veszi át. (Az sem közömbös, hogy a célzott terápiára lokálisan előrehaladt és/vagy metasztatikus tumorok esetében kerül sor.) Ilyen változások igen gyakoriak a RAS-RAF-MEK-ERK jelátviteli úton. A zavarokat főleg mutációk okozzák, és vezetnek a tumorsejtek korlátlan szaporodásához, terjedéséhez. Az egyik kulcsproblémát a RAS mutációi jelentik, amelyek befolyásolása ma még megoldatlan. A leggyakoribb BRAF leggyakoribb mutációját gátlószerekkel sikerült átmeneti klinikai választ elérni, főleg melanomákon. Felmerült, hogy a kóros jelátvitel megakadályozását a jelúton a MEK és/vagy ERK gátlásával lehetne elérni, hiszen ezek aktivitása a fenti hibák miatt fokozottá válik. Ezek a próbálkozások a logikus elgondolás ellenére áttörő sikert még nem értek el. Ez az összefoglaló elsősorban a MEK-kel kapcsolatos eredményeket, a további lehetőségeket tekinti át.

Lege Artis Medicinae

Rezisztenciaváltozás a Gram-pozitív kórokozók körében

KOVÁCS GÁBOR, PÁSZTOR Mónika

A gyakorló orvosnak a hatékony antibiotikum kiválasztásakor nemcsak a Gram-negatív baktériumok növekvő rezisztenciájával kell számolnia, hanem azzal is, hogy a Gram-pozitív kórokozók egyre rezisztensebbé, gyakran polirezisztenssé válnak. Ez igen komoly problémát jelent a kórházban és a területen dolgozó orvosoknak egyaránt. A közleményben négy fontos és gyakori Gram-pozitív patogén (Staphylococcus aureus, koaguláznegatív staphylococcus, Enterococcus spp. és Streptococcus pneumoniae) rezisztenciájának változását tárgyaljuk. Az antibiotikumok közül az újabb fluorokinolonokat, az oxazolidinonokat, streptograminokat és a ketolid antibiotikumokat mutatjuk be.

Lege Artis Medicinae

Az acetilszalicilsav-rezisztencia klinikai jelentősége cerebrovascularis betegek esetében

FEHÉR Andrea, PUSCH Gabriella, HARANG Gábor, GASZTONYI Beáta, PAPP Előd, WERLING Dóra, MENYHÁRT Marianna, KOMÁROMY Hedvig, SZAPÁRY László, FEHÉR Gergely

BEVEZETÉS - Az elmúlt években egyre több tanulmány foglalkozott az acetilszalicilsav- rezisztencia fogalmával és lehetséges klinikai következményeivel. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK - 281, krónikus cerebrovascularis beteg vett részt a tanulmányunkban. A betegeket két csoportra osztottuk optikai aggregometriás leletük alapján (acetilszalicilsav-reszponder vs. -rezisztens). Összehasonlítottuk a két csoport rizikóprofilját, szedett gyógyszereit, laboratóriumi paramétereit és klinikai kimenetelét. EREDMÉNYEK - Az acetilszalicilsav-rezisztens betegek között magasabb volt a nők aránya [(23 (45,1%) vs. 92 (40%) (p<0,05)], továbbá gyakoribb volt a dohányzás (38% vs. 25%), hypertonia (92 vs. 78%), hypercholesterinaemia (5,69 vs. 4,85 mmol/l), magasabb LDL- (3,71 vs. 2,85 mmol/l) és trigliceridértékek (2,78 vs. 1,97 mmol/l), továbbá magasabb hsCRPszint (17,89 vs. 7,09 mmol/l) (p<0,01). A statinok használata (56% vs. 36%) gyakoribb volt a reszpondercsoportban (p<0,01). Az agonisták által kiváltott thrombocytaaggregációs értékek szoros összefüggést mutattak a koleszterin-, LDL-, triglicerid- és hsCRP-értékekkel (p<0,05). Kedvezőtlen kimenetel 13 (25,5%) acetilszalicilsav-nonreszponder és 32 (13,9%) acetilszalicilsavreszponder beteg esetében lépett fel (p<0,01). Multivariációs analízis során azonban a dohányzás (OR: 2,38, CI: 1,77- 5,44), az emelkedett LDL- (OR: 3,01, CI: 2,34-5,67) és emelkedett hsCRP-értékek (OR: 2,44, CI: 1,55-7,02) (p<0,05) voltak a kedvezőtlen vascularis kimenetel független rizikófaktorai. KÖVETKEZTETÉS - Tanulmányunk eredményei alapján az acetilszalicilsav-rezisztencia kedvezőtlenebb klinikai kimenetellel járt együtt, de nem volt a jövőbeli vascularis események független rizikófaktora. Eredményeink felvetik a nem megfelelő prevenciós kezelés szerepét a jelenség hátterében.

Klinikai Onkológia

Rezisztencia és/vagy progresszió – csőd vagy csak megtorpanás?

KOPPER László, SEBESTYÉN Anna

Napjainkban, az egyre bővülő célzott diag nosz tika és terápia korában, még inkább közel ke rü lünk ah hoz az ideális állapothoz, amikor az adott beteg daganatához a leg hatékonyabbnak vélt te rápiát ki tud juk választani. Néhány alap probléma azonban még meg ol dásra vár. Az egyik a daganatok heterogenitása, kisebb-nagyobb jelentőségű kló nok kialakulása a progresszió so rán. Ennek fontosságát aláhúzza az, hogy a molekuláris hibák elleni szerek alkalmazását lényegében csak a da ganatok előrehaladt állapotában engedélyezik. Ezért sem csodálható, hogy a klinikai siker rend szerint átmeneti, a be teg ség a kezelés ellenére progrediál, az alkalmazott szerrel szemben re zisztencia alakul ki, melynek okai igen sokfélék (pl. újabb mutációk megjelenése, át kap csolás különböző jelátviteli utak között, visszajelző mechanizmusok hibái stb.). Az okoknak a megismerése még hatékonyabbnak tartott szerek fejlesztését vonja ma ga után. Ezekkel, vagyis a szerzett rezisztencia okaival és néhány megoldási javaslattal foglalkozunk, fontosnak tartott, kiragadott példákkal. Nyitott kérdés még bőven akad, mint például a rezisztencia okai kombinált kezelés esetén, vagy a rezisztencia és a progresszió kapcsolata, beleértve az azonos szerrel/szerekkel történő újrakezelés lehetőségét is.