Klinikai Onkológia

Az áttétes colorectalis rák molekuláris altípusai és a terápiás döntések fejlődése

RODRIGO Dienstmann1, RAMON Salazar2, JOSEP Tabernero1

2019. FEBRUÁR 20.

Klinikai Onkológia - 2019;6(01)

A colorectalis ráknak (CRC) klinikailag igen jelentős molekuláris heterogenitása van, amely különböző szinteken jelentkezik: a genomikában, az epigenomikában, a transzkripcióban és a mikrokörnyezetben. A karcinogenezis során szerzett genomikus történések hajtják („drive”) áttétes helyzetben a rák progresszióját. Például a KRAS- és az NRAS-mutációk jelzik azokat a daganatsejt-populációkat, amelyek refrakterek az EGFR monoklonális antitestekre, a BRAFV600E-mutációt hordozók viszont rosszabb kimenetelre számíthatnak a standard kezelések és a kombinált célzott kezelések mellett, míg a HER2-amplifi káció arra utal, hogy a daganat különlegesen érzékeny egy kettős HER2-blokáddal szemben. A többszörös, ritka géneltérések által hajtott EGFR monoklonális antitestek elleni rezisztencia jelentős átfedésben van a primer, valamint a szerzett rezisztencia mechanizmusában a klónszelekciós folyamat során. Ebben a tekintetben refrakter esetekben a keringő tumor-DNS szekvenciális vizsgálata vezethet gyógyszerek kifejlesztéséhez. A ritka kinázfúziós események és a DNS-károsodás utáni repair-ben részt vevő gének komplex eltéréseit is leírták, amelyek a célzott kezelések targetjei lehetnek. Másrészt a transzkripció szubtípusai és a jelátviteli utak aktivációs jelei szintén prognosztikai és potenciálisan prediktív értékkel bírnak áttétes colorectalis rákban. Ezek a jelek a stromalis sejtek és az immunkörnyezeti sejtek, valamint a daganatsejtek közötti interakciókat jelzik. Például a mikroszatellita-instabilitást mutató (MSI) vagy a POLE ultramutáns CRC-daganatsejtek különlegesen érzékenyek az immunellenőrzőpont-gátlókra, míg az olyan mesenchymalis fenotípusú daganatok, amelyeket az immunszuppresszív molekulák aktivációja jellemez, jó tárgyai lehetnek egy új immunterápiás kombináció kialakítására. Ebben a cikkben átnézzük az áttétes CRC-ben kimutatott, célzott terápiára alkalmas onkogéneltéréseket és -szignatúrákat, valamint tárgyaljuk az új molekuláris diagnosztikus próbák klinikai alkalmazásának lehetőségeit.

AFFILIÁCIÓK

  1. Vall d’Hebron Institute of Oncology, Barcelona
  2. Catalan Institute of Oncology L´Hospitalet de Llobregat, Barcelona

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A kiadvány további cikkei

Klinikai Onkológia

A mikrobiom szerepe a daganatos betegségek kialakulásában és kezelésében

SCHWAB Richárd, BACSUR Emese, TORDAI Attila, PETÁK István

A mikrobiom gyulladásos és daganatos megbetegedések kialakulásában, illetve progreszsziójában játszott kóroki szerepére vonatkozó kísérletes adatok évek óta gyűlnek. Ezek közül fontos mérföldkő volt az a megfi gyelés, hogy az APC-mutáns egerekben steril körülmények között nem alakul ki a familiáris adenomatosus polyposis (FAP) típusú vastagbélrák. Ugyanebben a kísérletes modellben igazolni lehetett az Enterobacteriaceae és Fusobacteriaceae baktériumcsaládok közvetlen kóroki szerepét. Ismert a kemoterápia toxikus hatása a bélfl órára, ugyanakkor ma már az is felmerül, hogy ez a korábban csupán mellékhatásnak tartott jelenség része a daganatellenes hatásnak, különösen az adjuváns kezelések esetében. A személyre szabott onkológiai prevenció és terápia területén biztosra vehető, hogy a mikrobiom állapotának, mintázatának ismerete és célzott módosítása fokozatosan a terápiás eszköztár részévé válik. Már ma rendelkezésre állnak a mikrobiom molekuláris diagnosztikájának az első reprodukálható módszerei. Nagyszámú klinikai vizsgálat mellett egyre inkább a molekuláris patomechanizmussal kapcsolatos új ismeretekre és a „real-world” klinikai tapasztalatokra támaszkodhatunk a mikrobiom klinikai interpretációjakor. A jelen áttekintés a rutin klinikai gyakorlat szempontjából összegzi a terület kutatási eredményeit és ennek transzlációs lehetőségeit.

Klinikai Onkológia

A mesterséges intelligencia szerepe a precíziós medicinában

MESKÓ Bertalan

A gyakorló orvoslás lényege, hogy a lehető legtöbb adatot tudjunk meg a beteg állapotáról, és ezek alapján döntsünk. Az orvosnak bíznia kell a saját gyakorlatában, ítélőképességében és a problémamegoldó képességében, mivel csak kezdetleges eszközök és korlátozott lehetőségek állnak rendelkezésére. A digitális egészségnek nevezett kulturális átalakulással a „disruptive” technológiák révén fejlett módszerek keletkeztek, amelyek nemcsak a professzionális személyzet, hanem a betegek számára is hozzáférhetőek. Ezek a technológiák, mint a genomika, a biotechnológia, a betegek által hordható szenzorok vagy a mesterséges intelligencia (AI) fokozatosan három fontos irányba vezettek. Az egyik a beteg meggyógyítása, a második a részletes elemzéshez szükséges adatok beszerzése és a harmadik a precíziós orvoslás alapjainak megteremtése. A gyógyítás rohamos fejlődése ellenére a betegek néhány azonos fizikai jellemzőjére alapozva még mindig ugyanolyan orvosi döntések születtek, de az orvoslás végül a prevenció, a perszonalizáció és a precízió felé mozdult el. Ebben az irányváltásban és kulturális átalakításban az AI-technológia a mindennapi gyakorlatban alkalmazható kulcsszerepet tölt be.

Klinikai Onkológia

Folyékony biopszia a klinikai onkológiában – a precíziós orvoslás vonalvezetője

PRISKIN Katalin, PINTÉR Lajos, JAKSA Gábor, PÓLYA Sára, KAHÁN Zsuzsa, SÜKÖSD Farkas, HARACSKA Lajos

A tumorok genetikai jellemzésének klasszikus módja a szöveti biopszia, amelynek során kis mennyiségű minta kerül kivételre az érintett szervből. Ez képviseli a tumort a további vizsgálatok során. A mintavétel lokalizáltsága azonban korlátozza a reprezentatív jellemzést. Egyszerű mintavétellel a vérplazmából izolált, úgynevezett keringő tumor-DNS potenciálisan minden, markerként azonosítható genetikai eltérést hordozó daganatszövet onkológiai vizsgálatára alkalmas lehet. Ahhoz, hogy a benne rejlő lehetőségeket minél hatékonyabban kiaknázhassuk, sajátos tulajdonságaihoz kell igazítani a vizsgálati eszközöket. A minta pre analitikai feldolgozása és tárolása jelentősen befolyásolja a további felhasználhatóságot. Ahhoz, hogy a jelentős többségben lévő vad típusú háttér mellett az esetlegesen jelen lévő mutáció kimutatható legyen, új, specifikus módszerek kidolgozására van szükség, amelyek jelentős többsége az új generációs DNS-szekvenálási technikákra épül. Az elmúlt évtizedben ezen eljárások költségének határozott csökkenése lehetővé tette, hogy óriási mennyiségű genetikai információ halmozódjon fel a tumorigenezissel kapcsolatban. A szekvenálási technológiák fejlődése következtében a vizsgálatok átfutási ideje is csökkent, így lehetővé vált a kutatás mellett a rutinellátásba való átvétele. Kutatásainkból kiindulóan ez három megközelítésen keresztül valósulhat meg: technológiai fejlesztéssel, a már birtokunkban lévő diagnosztikai módszerek folyékony biopsziába való átültetésével, valamint jól tervezett, betegségspecifikus génpanelek létrehozásával. A nemzetközi trendek és eddigi, folyékony biopszián alapuló tapasztalataink alapján is úgy gondoljuk, hogy a közeljövőben ez a módszer az onkológiai szűrések és a precíziós onkológia egyik meghatározó pillérévé válhat.

Klinikai Onkológia

Metaanalízisek felhasználása az emlőrákok kialakulásának, kimenetelének és terápiás hatékonyságának előrejelzésébe

MENYHÁRT Otília, GYŐRFFY Balázs

Világszerte az emlő rosszindulatú daganata a leggyakrabban előforduló malignus elváltozás nőknél, amelynek előfordulása növekvő tendenciát mutat. A nagy beteganyagon alapuló, genetikai elváltozásokat és a klasszikus klinikopatológiai paramétereket egyesítő metaanalízisek fontos eszközt nyújtanak a betegség létrejöttének, lefolyásának és a kezelésre adott válasz előrejelzésének a modellezésében. A klinikai, patológiai és molekuláris technológiák fejlődésével egyre nő a rendelkezésre álló adatmennyiség, amely lehetővé teszi innovatív elemzőrendszerek fejlesztését a hatékonyabb prognosztikus és prediktív biomarkerek azonosítására irányuló kutatások során. Jelen összefoglaló célja a rosszindulatú emlőtumorok kialakulásának kockázati becslésére (Gail-modell, Claus-modell, BRCApro, IBIS, BOADICEA), valamint a terápia hatékonyságának, illetve a betegek várható túlélésének előrejelzésére (PREDICT, Magee) alkalmas klinikai és/vagy genetikai paramétereken alapuló metaanalízisek bemutatása. Összefoglalónk utolsó részében olyan bioinformatikai rendszereket mutatunk be (KMplot, ROCplot), amelyek nagyszámú betegmintához való viszonyítás alapján új biomarkerek azonosítását, illetve független beteganyagban való igazolását teszik elérhetővé.

Klinikai Onkológia

Hírek a világból

Lapszám összes cikke

Kapcsolódó anyagok

Lege Artis Medicinae

Szakorvosi vélemények a vastagbélrákszűrés bevezetésével kapcsolatban

MAGDA Lilla, TEREBESSY András

BEVEZETÉS - Magyarországon az új vastag- és végbélrákos esetek száma évente átlagosan 10000, az ezzel összefüggő ha­lálesetek száma évente átlagosan 5000. A ked­vezőtlen helyzet javítására 2018-ban országos lefedettségű vastagbélrákszűrési program indult. CÉLKITŰZÉS - Célunk volt megismerni a vastagbélrák szűrésével, kezelésével kapcsolatba hozható orvosszakmák (háziorvostan, gasztroenterológia, sebészet, onkológia, patológia) egyes budapesti és vidéki képviselőinek véleményét, attitűdjét és tájékozottságát a programmal kapcsolatban. MÓDSZER - A program indulása előtt félig strukturált mélyinterjúkat készítettünk 20 szak­orvossal. Kérdéseink a tájékozott­ság­ra (vastagbéldaganat epidemiológia, szűrő­mód­s­zerekkel, illetve az országos prog­ram­mal kapcsolatos ismeretek), szubjektív preferenciákra (népegészségügyi súlyos­ság, pártolt szűrőmódszer és protokoll), il­letve a program saját orvosi gyakorlatra mért hatására irányultak. Az interjúk elemzése szemikvantitatív és kvalitatív módszerekkel történt. EREDMÉNYEK - A válaszadók a vastagbélrák incidenciáját jól ismerték, mortalitását alulbecsülték; 10-es skálán átlagosan 7-re értékelték a betegség hazai népegészségügyi jelentőségét és mindannyian egyetértettek a program bevezetésével. A többség (n = 12) tudta, hogy a szűrés kétlépcsős lesz, egy fő szerint csak egylépcsős, és többen (n = 7) tájékozatlanok voltak a protokollt illetően. Jelentős többség (n = 16) szerint a kolonoszkópia a legjobb szűrő­mód­szer. Szűk többség (n = 11) támogatta a kétlépcsős országos protokollt, öt fő ugyan nem támogatta, de elfogadta, négy fő szerint viszont csak az egylépcsős módszer alkalmazható. Többségi vélemény (n = 13) szerint a feladataik jelentősen meg fognak növekedni. KÖVETKEZTETÉSEK - A vastagbélrák ellátásában érintett szakmák képviselői pár­tolják a magyarországi szűrés bevezetését, azonban a mindennapi orvosi gyakorlatban a feladatok növekedését várják. A je­len­legi endoszkópos kapacitással elkerülhetetlen a túlterhelés. Többségi támogatást élvez a kétlépcsős protokoll azzal együtt, hogy a megkérdezettek a vastag­bél­tük­rö­zést tartják a legjobb szűrőmódszernek. Dön­tésük költséghatékonysági szempontokra és a kolonoszkópiától való általános lakossági idegenkedésre vezethető vissza.

Klinikai Onkológia

Hogyan befolyásolják molekuláris ismereteink a vastagbélrák kezelésével kapcsolatos döntéseket?

AXEL Grothey

A vastagbélrák nem homogén betegség, hanem különféle, molekuláris szinten meghatározható alcsoportokból áll. Az NCCN és az ESMO ajánlásai rámutatnak a RAS- és a BRAF-mutációk előzetes molekuláris vizsgálatának fontosságára a kezeléssel kapcsolatos döntésekben azoknál a betegeknél, akiknél kemoterápia és célzott szerek kombinációjával történő kezelést mérlegelnek. A molekuláris módosulások jellemzőinek és következményeinek alaposabb megismerése lehetővé fogja tenni a klinikai vizsgálatok következő generációjának elindítását, amelyek már nem a nagyméretű, nem szelektált betegcsoportok empirikus randomizálását követik, hanem a betegek előre meghatározott alcsoportjaiban végzett, specifi kus beavatkozásokat tanulmányoznak.

Hivatásunk

A vastagbélrák tipikus civilizációs kór

LÓRÁNTH Ida

A gazdaságilag fejlett országokban hosszabb ideje sajnálatos tény, hogy a lakosság körében tendenciózusan egyre több vastagbélrákos esetet diagnosztizálnak. A betegek számának növekedése, többek között, szoros összefüggést mutat a negatív irányba változó táplálkozással és egészségtelen életmóddal.

Magyar Radiológia

A képalkotó vizsgálómódszerek szerepe a colorectalis daganatok ellátásában

JEDERÁN Éva, GŐDÉNY Mária

A colorectalis carcinoma világszerte a harmadik leggyakoribb daganat, többnyire adenomatosus polipból fejlődik ki 10-15 év alatt. Magyarországon a colorectalis carcinoma a daganatos halálokok között a második helyen van. A diagnózis felállításához az egész vastagbél vizsgálata szükséges, amelyet képalkotókkal és/vagy endoszkóppal végzünk. A tumor stádiumának ismerete alapvető a prognózis meghatározásához és a daganatellenes terápia tervezéséhez. A komplex tumorterápia változása egyre növekvő igénnyel lép fel a képalkotó módszerekkel szemben. Az ultrahang-, komputertomográfia- (CT) és a mágneses rezonanciás (MR-) technika fejlődésével növekszik a képalkotók pontossága is. A multidetektoros CT megjelenésével a CT pontossága növekedett. A CT-kolonográfia (CTC) szenzitivitása és specificitása vastagbélpolip és -carcinoma kimutatására 90% fölött van, ezért a vastagbélrák szűrésének egyik eszközévé vált. A CTC pontossága az optikai kolonoszkópiához hasonló, képzett szakember kezében hatékony diagnosztikus módszer. Az endorectalis ultrahangvizsgálat (ERUH) alapján a rectum falának anatómiai rétegei nagy pontossággal határozhatók meg, ezért alacsony stádiumú daganatok értékelésére a legjobb módszer. A magas felbontással készült MR a legpontosabb vizsgálómódszer a végbélrák stádiumának meghatározására, ezért az MR a rectumcarcinoma preoperatív felmérésére elfogadott, standard módszerré vált.

Lege Artis Medicinae

A colorectalis carcinoma szűrésének lehetőségei és nehézségei hazánkban

ÚJSZÁSZY László, SIMON László, HORVÁTH Gábor, TAM Beatrix

A vastagbélrák gyakorisága világszerte emelkedik. Magyarországon ez a rosszindulatú folyamat mindkét nemben a második, leggyakrabban halálhoz vezető, malignus betegség. A megbetegedések döntő többsége 50 éves kor felett jelentkezik. A jellemző genetikai elváltozások miatt nagyobb kockázatú egyének esetében a daganat koraibb fellépésével kell számolni. A vastagbélben a rák kialakulásához hosszú időre van szükség. A folyamat kezdetére rákelőző állapotok, adenomák megjelenése hívja fel a figyelmet. Az adenomák eltávolításával a vastagbélrák kialakulása megelőzhető. A korai folyamatok és a rákelőző állapotok felderítésére bizonyítottan hatékony módszerek állnak rendelkezésre. A szűrővizsgálatra ajánlott módszereket a biztosítási rendszer jellegétől függetlenül központilag támogatják. Az érintett, genetikailag nagyobb kockázatú egyének meghatározását és szűrésüket kiemelt központi feladatnak tekintik. Hazánkban a vastagbélrákszűrő programok beindítása megtorpant. A programokban való részvételi arány növeléséhez a társadalom és az egészségügyi ellátórendszerek hozzáállásának javítása és többszintű oktatás szükséges.