A petefészekrák kezelésének frontvonalában: a PARP-gátlók szerepének megújítása
MIRZA M R1, COLEMAN R L2, GONZÁLEZ-MARTIN A3, MOORE K N4, COLOMBO N5, RAY-COQUARD I6, PIGNATA S7
2020. DECEMBER 30.
Klinikai Onkológia - 2020;7(4)
MIRZA M R1, COLEMAN R L2, GONZÁLEZ-MARTIN A3, MOORE K N4, COLOMBO N5, RAY-COQUARD I6, PIGNATA S7
2020. DECEMBER 30.
Klinikai Onkológia - 2020;7(4)
Kiújult petefészekrákban a poli(ADP-ribóz)polimeráz- (PARP-) gátlókkal történő kezelések megváltoztatták a platinaérzékeny daganatok kezelését. Az új adatok szerint a PARP-gátlókat a kezelési algoritmus korábbi szakaszában kell alkalmazni. A kutatók számba veszik azokat a fázis III vizsgálatokat, amelyekben a PARP-gátlók hatását értékelték újonnan diagnosztizált petefészekrákok primer, illetve fenntartó kezelésében. Megvitatják a gyógyszerek hatásosságát és biztonságosságát az összes daganat, illetve a biomarkerek szerint válogatott daganatok klinikai vizsgálataiban, és összevetik a különböző vizsgálatok előnyeit és korlátait. Fontolóra veszik a jövő kutatásainak prioritásait – különös tekintettel a betegek kiválasztására és a jövőben alkalmazandó, egyelőre hiányzó gyógyszeres regimenek megalkotására. Négy fázis III vizsgálatban (SOLO-1, PAOLA-1/ENGOT-OV25, PRIMA/ENGOT-OV26 és VELIA/GOG-3005) PARP-gátlók használatával (olaparib, niraparib vagy veliparib) a progressziómentes túlélés jelentős javulását figyelték meg petefészekrákos betegekben. A vizsgálatok eltérő kialakítása (kezelés vagy fenntartó kezelés, egy gyógyszeres vagy kombinációs kezelés, bevacizumabbal vagy bevacizumab nélkül), a betegek kiválasztása (műtéti eredmény, biomarkerek elérhetősége, prognózis szerint), a résztvevők eredeti megválasztása (intention-to-treat, BRCA-mutációs vagy homológ rekombinációdeficites pozitív) befolyásolták a vizsgálatokból levonható következtetéseket. A teljes túlélési adatok még függőben vannak, hosszú távú biztonságossági adatok is csak korlátozottan állnak rendelkezésre. A PARP-gátlók sarkalatos szerepet játszanak az újonnan kimutatott petefészekrák-ellátásban, és befolyásolják a további kezeléseket. Ki kell választani azokat a betegeket és gyógyszereket, akiknél az eddigi alkalmazott kezelések a PARP-gátlóknál kevesebb haszonnal járnának.
Klinikai Onkológia
A képalkotó radiológiai diagnosztikai eljárások körében egyre terjednek a viszonylag nagy dózisú sugárexpozíciót eredményező, de vitathatatlan diagnosztikus előnyt mutató komputertomográfiás (CT-) vizsgálatok. A sztochasztikus sugárhatások lineáris, küszöbdózis nélküli modellje alapján a legkisebb elszenvedett sugárdózis is kiválthatja daganatok keletkezését. A CT-vizsgálatok során elszenvedett sugárexpozíció miatt kialakuló daganatkeletkezés, magasabb sugárérzékenységük és várható hosszabb élettartamuk miatt, elsősorban a fiatal korosztályt érinti. A témakört vizsgáló legtöbb epidemiológiai tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a CT-vizsgálatok dózisfüggően megnövelik fiatalokban a leukémiák és agydaganatok kialakulásának a kockázatát. Az abszolút daganatszámok azonban nem jelentősek, így megfelelő indikáció esetén a vizsgálatot a lehető leghamarabb el kell végezni. Állapotos nőkön végzett, az alhasi régiót érintő CT-vizsgálatok fejlődési rendellenességek kialakulásához vezethetnek a magzatban. Az esetek túlnyomó többségében azonban csak sorozat-CT-vizsgálatok eredményezhetnek 100 mGy feletti magzati expozíciót, amely felvetheti a terhesség megszakítását. A sugárexpozícióval járó képalkotó vizsgálatok indokoltságáért, optimált elvégzéséért a kezelőorvos a felelős.
Klinikai Onkológia
Világviszonylatban évente közel 400 000 nőnél igazolódik méhtestrák, amely 2018-ban körülbelül 90 000 nő halálát okozta. Az esetek túlnyomó részét a méhnyálkahártya hormonérzékeny hámjából kiinduló endometriumcarcinomák (EC) alkotják. A sarcomák a méhtestrákok alig 3%-át adják. Az EC-k 80-85%-a jó prognózisú, mivel alacsony gradusú és korai stádiumban kerül felismerésre, amikor a műtét és az esetleges posztoperatív kezelés révén a gyógyulás reális terápiás cél. Az előrehaladott stádiumban diagnosztizált EC és a nem endometrioid altípusok esetén a prognózis lényegesen rosszabb. A magas rizikójú EC optimális adjuváns kezelésére irányuló vizsgálatok egy része még folyamatban van, illetve a bővülő molekuláris ismeretek újabb vizsgálatokat generálnak. A méhtestsarcomák esetében is a sebészi eltávolítás jelenthet kuratív megoldást, az adjuváns kezelésre vonatkozó evidenciák bizonytalanok, egyéni mérlegelést igényelnek. A modern onkoterápia érájában már nemcsak a betegségmentes élet meghosszabbítására, hanem az élet minőségének minél teljesebb megőrzésére is törekszünk. A nőgyógyászati onkológiában ezt jelenti a fertilitás vagy a funkcionáló ováriumok lehetőség szerinti megőrzése; a magas morbiditással járó szisztémás lymphadenectomia indikációs körének szűkítése; a kedvezőbb mellékhatásprofilú brachytherapia alkalmazása a teljes kismedencei besugárzás helyett. A modern onkoterápia az úgynevezett biológiai kezelések által az előrehaladott betegségek ellátásának is a részévé vált: kemoterápia mellett/után progrediáló esetekben a pembrolizumab az EC és a sarcomák esetén is alkalmazható mikroszatellita-instabilitás vagy magas tumormutációs terheltség esetén, míg az NTRK fúziós gén jelenlétében larotrectinib vagy entrectinib mint célzott tirozinkináz-gátlók javasolhatók. Az EC-k 70-80%-át kitevő mikroszatellita-stabil esetekben (nem endometrioid altípusokban is!) a pembrolizumab lenvatinibbel kombinációban adható a kemoterápia után. Az EC területén gyarapodnak továbbá az egyéb célzott terápiás szerekkel szerzett tapasztalatok is (anti-HER2 serosus carcinomában, mTOR-gátló kezelés, endokrin terápia, más immun checkpoint inhibitorok, tirozinkináz-gátlók, PARP-gátlók és kombinációs kezelések). A jelen munka a méhtestrákok onkoterápiájáról kíván rövid összefoglalást nyújtani az aktuális szakmai ajánlások és a folyamatban lévő vizsgálatok bemutatásával.
Klinikai Onkológia
A tumoragnosztikus terápia az onkológiai kezelés ígéretes lehetősége, azonban a potenciális célpontok klasszifikálása, validálása, azok egységes módszerek szerinti kimutatása elengedhetetlen. A tumoragnosztikus kezelések engedélyezése új típusú, biomarker-vezérelt klinikai vizsgálatok bevezetését tette szükségessé. Jelenleg három tumoragnosztikus molekuláris célpont ismert: a daganatok magas fokú mikroszatellita-instabilitása (MSI-H), a neurotrop-tirozinkináz-receptor (NTKR) gének fúziója, valamint a daganatok magas tumormutációs terhelése (TMB-H). A pembrolizumab (anti-PD-1 antitest) az első tumoragnosztikus indikációban is törzskönyvezett gyógyszer, amelyet először MSI-H daganatok kezelésére engedélyeztek, majd később a magas TMB is bekerült az indikációk közé. Az NTKR-fúziót hordozó daganatok kezelésére a larotrectinib és az entrectinib került engedélyezésre.
Klinikai Onkológia
A hányinger és hányás egy többlépcsős folyamat, amely a központi idegrendszer irányítása alatt áll. A hányást kiváltó ingerek pszichés hatásra az agykéreg felől érkezhetnek vagy a nervus vaguson keresztül. A nyúltvelőben speciális magvak találhatók, amelyek a hányást kiváltják. Legfontosabb ingerületátvivő anyagok a szerotonin, a P-anyag és a dopaminok. A kemoterápiás szerek különböző arányban okoznak hányingert és hányást. Az 5-HT3- és NK-1-receptor-antagonisták a legjelentősebb hányinger-csillapítók. Szakmai ajánlások javasolják a gyógyszer-kombinációkat a különböző kemoterápiák okozta hányás csillapítására. A fix, szájon keresztül alkalmazható kombináció: netupitant és palonosetron (NEPA) növeli a betegek terápiahűségét. Az összefoglaló kitér a speciális hányingerek és hányások ismertetésére: áttöréses, többnapos kemoterápia okozta, sugárterápia során kialakult és a megelőlegezett hányásokra, valamint a gyermekkori hányáscsillapítás problematikájára is.
Klinikai Onkológia
A 2020-as év mindannyiunk számára váratlan nehézségekkel indult. A SARS-CoV-2 járvány régen tapasztalt kihívás elé állította a világ egészségügyi rendszereit. Minden országban megfigyelhető az egészségügyi források átcsoportosítása, a betegek orvoshoz fordulási hajlandóságának járványügyi szempontok alapján való megváltozása. Az online medicina elmúlt időszakban tapasztalható térhódítása tovább gyorsult. Egyre inkább kirajzolódik, hogy az orvos-beteg találkozások mely része valósítható meg digitálisan és milyen esetben elengedhetetlen a személyes találkozás. Ilyen közegben rendezték meg idén, rendhagyó formában, az ESMO virtuális kongresszust, ahol az eredményeket és előadásokat online követhettük, a korábban megszokott több tízezres forgatag helyett. A legfontosabb vizsgálati eredmények, újdonságok összefoglalóját olvashatjuk az alábbiakban.
Klinikai Onkológia
A tirozinkináz-receptorok EGFR (HER) -családja fontos szerepet játszhat a nőgyógyászati daganatokban. A családtagok amplifi kációját és fokozott expresszióját találták epithelialis petefészekrákban, endometriumrákban és méhnyakrákban. Az EGFR fokozott expressziója rossz prognosztikai tényező, függetlenül a szöveti típustól, míg ugyanez a HER2 expressziója esetében függhet a szöveti típustól. A közlemény napjainkig tekinti át az EGFR/HER2 ellenes monoklonális antitestekkel szerzett klinikai tapasztalatot az említett három nőgyógyászati daganat esetében.
Lege Artis Medicinae
A kemoterápia-érzékenység - illetve -rezisztencia - az utóbbi másfél évtized klinikai megfigyelései alapján került a petefészekrák prognosztikai faktorainak sorába; e tényező a korábbiaknál szorosabb korrelációt mutat a kórlefolyással. Az érzékenység két fontos eleme, amelyek kombinációja azt szemikvantitatív módon méri: az első vonalbeli kezeléssel elért remisszió és annak tartama. A kemoterápia-rezisztencia és -szenzibilitás definíciója a petefészekrákos betegek platinabázisú kemoterápiája során tett megfigyeléseken alapul. Ez a hatóanyag ma is meghatározó a petefészekrák kemoterápiájában, a betegség lefolyása során többszöri alkalmazásban is. Így beszélhetünk platinamentes intervallumról, amelynek prolongálása platinamentes protokollokkal megnöveli a harmadik vonalban végzett platinareindukcióval elérhető remissziót, annak kedvező hatásaival a túlélésre. A fenti megfigyelések ellenére vannak centrumok, amelyek előnyben részesítik a korai ismételt taxán/platina kezelést a platinamentes intervallum prolongálásával szemben, kitéve betegeiket az elsősorban nem hematológiai kumulatív toxicitás jelentős kockázatának; különösen rontja az életminőséget a neurotoxicitás. Az irreverzíbilis veseparenchyma-laesio pedig a további kemoterápia akadályát képezheti.
Klinikai Onkológia
A magyarországi onkológiai ellátás és gyógyszer-fi nanszírozás újrastrukturálódása a klinikai onkológusok intenzívebb részvételét vonta maga után a petefészekrákos betegek gyógyszeres terápiájában. A cikk célja nem csupán terápiás ajánlás megfogalmazása, hanem a terápia fejlődési ívének áttekintése, a mérlegelési szempontok, terápiás alternatívák bemutatása. Míg a méhnyakrák esetében a primer és szekunder prevenció eszközei magukban hordozzák az eradikáció lehetőségét, addig a petefészekrákok területén a műtéti technika és a gyógyszeres kezelések fejlődése eredményezheti a halálozás csökkenését. A szolid tumorok között sehol olyan részletesen nem vizsgálták a műtéti ellátás és a gyógyszeres terápia hatékonyságának összefüggését, mint ebben a témakörben, éppen ezért fontos kiemelnünk: csak a két terápiás entitás megfelelően összehangolt alkalmazása vezethet el a kívánt terápiás eredményhez. A gyógyszeres terápiában a 90-es évek végére kristályosodott ki: a standard kezelés a paclitaxel-carboplatin kombináció. Az alternatív citosztatikus kezelések - intraperitonealis kezelés, tripletek - nem hoztak átütő sikert. A dózisintenzív kezelés jó tolerálhatóság mellett javította a túlélési paramétereket, azonban a vizsgálati adatok további megerősítést igényelnek. Az előrehaladott és metasztatikus betegségben szenvedők számára válogatott esetekben mérlegelendő a neoadjuváns kezelés. Napjainkban markáns előrelépést az angiogenesisgátlás terápiás alkalmazása hozhat. A bevacizumab az első a célzott terápiák sorában, melyek mögött már újabb, angiogenezist befolyásoló hatóanyagok és prediktív biomarkerrel rendelkező terápiás eszközök állnak klinikai kutatási stádiumban.
1.
2.
3.
Ideggyógyászati Szemle
[A fluoxetint szedő Covid-19-pneumoniás betegeknek nagyobb a túlélési esélye: retrospektív, eset-kontrollos vizsgálat ]4.
5.
1.
2.
3.
4.
5.
HOZZÁSZÓLÁSOK
0 hozzászólás