Klinikai Onkológia

A DNS-hibajavítás hibái

KOPPER László

2016. DECEMBER 10.

Klinikai Onkológia - 2016;3(04)

Sejtjeink DNS-ében raktározódnak azok az információk, amelyek a feladataik ellátásához elengedhetetlenek. Az információkat hordozó DNS épségét, a genom integritását, meg kell őrizni. Mivel a sejtekben, főleg a DNS-ben, állandóan keletkeznek hibák, öröklöttek vagy szerzettek (külső ok pl. sugárzások, vagy belső ok pl. ROS miatt), ezért a hibák javításáról gondoskodni kell. A DNS hibái sokfélék lehetnek (bázis-, nukleotid-, mismatch-hibák, száltörések), ezért a javítás mechanizmusai is különbözőek. A hibajavító rendszernek vagy sikerül helyreállítani a normális állapotot, vagy nem, akkor pedig aktiválódik a programozott sejthalál, mert a szabályozás szerint genetikai/epigenetikai hibák nem kerülhetnek át a leánysejtekbe. Sajnos megtörténhet, hogy a hibák ellenére a sejt életben marad, ekkor a genom instabillá válhat, és megnőhet a daganatok kialakulásának esélye (pl. BRCA1 - emlő-, petefészekrák). Ilyen állapotot idézhetnek elő a hibajavító rendszer hibái, vagy a hibák mennyisége meghaladja a rendszer kapacitását. A DNS hibái természetesen nem azonos értékűek, az esetek többségében a hibák fenotípusosan meg sem jelennek, de lehetnek nagyon súlyosak, több szervet érintő szindrómák, daganatok. A kijavítatlan hibák között gyakoriak a kettős lánctörések a DNS-ben, amelyet azonban a még működő hibajavítók megpróbálnak helyrehozni. Ha azonban utóbbiakat gátoljuk, akkor a két esemény (pl. BRCA1-mutáció és PARP-gátlás) együttesen a daganatsejtek (a BRCA1-mutációt hordozók) pusztulásához vezet. Ez a stratégia a szintetikus letalitás, amelynek jelentőségét már a klinikumban is alkalmazott szer, az oliparib hatékonysága is bizonyítja. A szintetikus letalitás terápiás előnyeit új szerek, klinikai vizsgálatok igyekeznek kihasználni.

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A kiadvány további cikkei

Klinikai Onkológia

Előrehaladott/áttétes felnőtt lágyrészszarkómák személyre szabott kezelése

SZŰCS Zoltan, JONES L. Robin

Figyelembe véve a lágyrészszarkómák (soft tissue sarcomas; STS) szélsőséges szövettani heterogenitását, kezelésük is igen komplex feladat, önmagában egy „művészeti ág”. A molekuláris terápiák térnyerésével párhuzamosan az STS-ek több évtizedes, egy kaptafára szabott standardizált kezelése lassanként eltolódik egy személyre szabott, szövettani diagnózisalapú megközelítés felé. A rendelkezésre álló új daganatellenes szerek birtokában, valamint a különböző STS-altípusok differenciált kemoszenzitivitása alapján próbálunk némi útmutatást adni a terápiás sorrendiség optimális felállításához. Ismertetünk továbbá néhány fejlesztésben lévő ígéretes gyógyszert, úgy a ritkább, mint a gyakoribb STS-altípusok palliatív kezelésére.

Klinikai Onkológia

Tartós centrális vénabiztosítás az onkológiában

PAJKOS Gábor

A hosszú távon alkalmazható centrális vénás eszközök alapvető jelentőségűek az onkológiai betegek kezelésében, enyhítik a gyakori vénapunkciók és kanülálások okozta stressz- és diszkomfortérzést. A centrális vénabiztosítás javallatait, lehetőségeit, a korai és késői szövődményeket, azok elhárításának módját ismerteti a közlemény nemzetközi és hazai ajánlások, a szakmai irodalom áttekintése alapján. Gyakorlott és összeszokott team kezében, a gondozási-követési elvek következetes alkalmazásával az implantálható centrális vénás katéterrendszerek onkológiai alkalmazása ajánlott hatékony és biztonságos lehetőség.

Klinikai Onkológia

Az anémia ellátása daganatos betegeknél

NAGYKÁLNAI Tamás

Daganatos betegeknél az anémia vagy „magától” a betegségtől, vagy daganatellenes kemoterápiától keletkezik. A daganatos anémia károsan befolyásolja a beteg életminőségét és csökkenti a túlélés esélyét, amelyeket ESA-kkal történő kezeléssel, vértranszfúziókkal, és vashiány-korrekcióval egyaránt javítani lehet.

Klinikai Onkológia

Előszó

A szerkesztők

Klinikai Onkológia

Hírek a világból

Lapszám összes cikke

Kapcsolódó anyagok

Klinikai Onkológia

Fémek és daganatok

VETLÉNYI Enikő, RÁCZ Gergely

A betegségek eredetének felkutatása során gyakran hajlamosak vagyunk megfeledkezni a környezetünkről. A belélegzett levegő, az elfogyasztott ivóvíz és élelmiszer, a bőrrel érintkező anyagok mindmind hatást gyakorolnak az emberi szervezetre. A fémek mindennapjaink nélkülözhetetlen részét képezik. Bányászatuk, feldolgozásuk és felhasználásuk folyamatos fémterhelést okoz és sokféleképpen fejtik ki hatásukat a szervezetre. Számos fém nélkülözhetetlen a homeosztázis fenntartásához, azonban a túlzott, illetve a káros fémek bevitele egészségkárosodáshoz, többek között daganat kialakulásához is vezethet. A fémek tumorkeltő hatásaikat több támadásponton keresztül fejtik ki. Helyettesítik egymást például a különböző transzportfolyamatok során és a fehérjék szerkezetében, oxidatív stresszt alakítanak ki, továbbá hajlamosak kötődni a DNS-hez, károsítva azt. Megfelelő alkalmazásuk esetén a fémvegyületek proapoptotikus hatása kerül előtérbe, így a daganatterápia eszközévé váltak. Napjainkban is széles körben alkalmazzák a platina(II)- vegyületeket kemoterápiás szerként, valamint számos kutatás irányul újabb, ideális terápiás és mellékhatásprofi llal rendelkező fémvegyületek felderítésére. Az összefoglaló közlemény célja felhívni a figyelmet a fémekben rejlő veszélyforrásokra, továbbá bemutatni változatos felhasználási lehetőségeiket a daganatterápia és a diagnosztika területén napjainkban és a jövőben.

Klinikai Onkológia

Az áttétes colorectalis rák molekuláris altípusai és a terápiás döntések fejlődése

RODRIGO Dienstmann, RAMON Salazar, JOSEP Tabernero

A colorectalis ráknak (CRC) klinikailag igen jelentős molekuláris heterogenitása van, amely különböző szinteken jelentkezik: a genomikában, az epigenomikában, a transzkripcióban és a mikrokörnyezetben. A karcinogenezis során szerzett genomikus történések hajtják („drive”) áttétes helyzetben a rák progresszióját. Például a KRAS- és az NRAS-mutációk jelzik azokat a daganatsejt-populációkat, amelyek refrakterek az EGFR monoklonális antitestekre, a BRAFV600E-mutációt hordozók viszont rosszabb kimenetelre számíthatnak a standard kezelések és a kombinált célzott kezelések mellett, míg a HER2-amplifi káció arra utal, hogy a daganat különlegesen érzékeny egy kettős HER2-blokáddal szemben. A többszörös, ritka géneltérések által hajtott EGFR monoklonális antitestek elleni rezisztencia jelentős átfedésben van a primer, valamint a szerzett rezisztencia mechanizmusában a klónszelekciós folyamat során. Ebben a tekintetben refrakter esetekben a keringő tumor-DNS szekvenciális vizsgálata vezethet gyógyszerek kifejlesztéséhez. A ritka kinázfúziós események és a DNS-károsodás utáni repair-ben részt vevő gének komplex eltéréseit is leírták, amelyek a célzott kezelések targetjei lehetnek. Másrészt a transzkripció szubtípusai és a jelátviteli utak aktivációs jelei szintén prognosztikai és potenciálisan prediktív értékkel bírnak áttétes colorectalis rákban. Ezek a jelek a stromalis sejtek és az immunkörnyezeti sejtek, valamint a daganatsejtek közötti interakciókat jelzik. Például a mikroszatellita-instabilitást mutató (MSI) vagy a POLE ultramutáns CRC-daganatsejtek különlegesen érzékenyek az immunellenőrzőpont-gátlókra, míg az olyan mesenchymalis fenotípusú daganatok, amelyeket az immunszuppresszív molekulák aktivációja jellemez, jó tárgyai lehetnek egy új immunterápiás kombináció kialakítására. Ebben a cikkben átnézzük az áttétes CRC-ben kimutatott, célzott terápiára alkalmas onkogéneltéréseket és -szignatúrákat, valamint tárgyaljuk az új molekuláris diagnosztikus próbák klinikai alkalmazásának lehetőségeit.

Ideggyógyászati Szemle

[Az NKCC1 és KCC2 gének metilációs státusza refrakter temporalis epilepsziában]

UNAL Yasemin, KARA Murat, GENC Fatma, OZTURK Aslan Dilek, GÖMCELI Bicer Yasemin, KAYNAR Taner, TOSUN Kursad, KUTLU Gülnihal

[Cél - A metiláció kulcsfontosságú a DNS epigenetikai módosítása során. Az epilepsziában fontos a metiláció szerepe, olyannyira, hogy az is felmerül: a DNS-metiláció közreműködik a rohamokra való fogékonyság kialakulásában, továbbá a betegség fenntartásában is. Vizsgálatunkban elemeztük a refrakter temporalis epilepsziával asszociált KCC2 (SCL12A5) és NKCC1 (SCL12A2) gének metilációs státuszát. Anyagok és módszerek - 38, video-EEG-monitorral diagnosztizált temporalis epilepsziában szenvedő beteget és 32 egészséges kontrollszemélyt vontunk be a vizsgálatba. A 38 betegből 23 volt férfi, 15 nő; 27-en unilaterális temporalis epilepsziában (9 jobb oldali, 18 bal oldali), 11-en kétoldali temporalis epilepsziában szenvedtek. A vizsgálati és a kontrollcsoportban egyaránt elemeztük a KCC2 (SCL12A5) és NKCC1 (SCL12A2) gének promoter régióinak metilációs státuszát. A kérdéses régiókat PCR-rel amplifikáltuk és piroszekvenálással elemeztük. Eredmények - Szignifikáns kapcsolat mutatkozott a temporalis epilepszia és az NKCC1 metilációja között. Mind­azonáltal, nem volt kapcsolat a temporalis epilepszia és a KCC2 gén metilációja között, továbbá nem találtunk össze­függést az epilepto­gén fókusz elhelyezkedése (jobb vagy bal oldali unilaterális, il­let­ve kétoldali temporalis epilepszia), valamint a metilációs státusz között sem. Nem mutatkozott kapcsolat a temporalis epi­lep­szia, a KCC2, NKCC1 gének metilációs státusza, valamint a koponya-MRI-n ábrázolódó mesialis halántéki sclerosis, a fejet ért trauma vagy a lázgörcs között sem. Következtetés - A refrakter temporalis epilepszia hátterében az NKCC1 metilációja állhat. További nagy esetszámú vizsgálatokra van szükség, mivel korlátozott adattal rendelkezünk a DNS metilációjával kapcsolatosan refrakter temporalis epilepszia esetében.]

Lege Artis Medicinae

Nem kódoló genom és mikro-RNS-ek: új fejezet a genetika történetében

MOLNÁR Viktor, BAKOS Beáta, HEGYESI Hargita, FALUS ANDRÁS

A DNS jelentőségének megismerését követően évtizedekig a fehérjét kódoló szakaszainak mind részletesebb feltárása állt a kutatások középpontjában, miközben a genom jelentős részét, több mint 98%-át kitevő, nem kódoló DNSszekvenciákat evolúciós maradványnak, vagyis feleslegesnek tartották (junk DNA: hulladék- DNS). Napjainkban azonban a rövid láncú, fehérjét nem kódoló RNS-ek népes családjai, mint az siRNS, a mikro-RNS, a rasiRNS és piRNS, forradalmasítják a génszabályozásról alkotott ismereteinket. Az összefoglaló célja a rövid láncú RNS-ek bemutatása, keletkezésük és funkciójuk ismertetése. Részletesebben foglalkozunk az újonnan felfedezett, 21-24 nukleotid mérettartományba eső RNS-molekulákkal, a mikro-RNSekkel, amelyek a megfelelő hírvivő RNS célpontmennyiségének szabályozásában működnek közre. A mikro-RNS-eket kódoló gének gyakran lokalizálódnak a genom olyan fragilis szakaszaira, amelyeknek érintettségét korábban számos daganattal kapcsolatban leírták. Így aztán nem meglepő, hogy a megváltozott mikro- RNS-mintázat és a daganatok kapcsolatának vizsgálata a felfedezést követő rövid idő alatt a kutatások fókuszába került.

Ideggyógyászati Szemle

A dravet-szindróma klinikai és genetikai diagnosztikájáról húsz esetünk kapcsán

SIEGLER Zsuzsa, NEUWIRTH Magdolna, HEGYI Márta, PARAICZ Éva, PÁLMAFY Beatrix, TEGZES Andrea, BARSI Péter, KARCAGI Veronika, CLAES Lieve, DE Jonghe Peter, HERCZEGFALVI Ágnes, FOGARASI András

Háttér és célkitűzés - A Dravet-szindrómát vagy más néven súlyos csecsemőkori myoclonus epilepsziát az addig minden szempontból jól fejlődő csecsemő esetében az első életévben fellépő, eleinte többnyire lázas, majd láztalan, elhúzódó, generalizált vagy féloldali, általában változó oldali, clonusos vagy tónusos-clonusos rohamok jellemzik, amelyekhez később myoclonusok, atípusos absence-ok, komplex parciális rohamok társulnak. Az utóbbiak hiányában atípusos (borderline) formakörről beszélünk. A második életévben a fejlődés leáll, változó súlyosságú mentális retardáció alakul ki. A betegség hátterében többnyire kimutatható a feszültségfüggő nátriumcsatorna-alfa- 1-alegységet kódoló SCN1A gén mutációja. A 2000 és 2008 között diagnosztizált betegeink klinikai adatainak és vizsgálati leleteinek áttekintésével a kórképpel kapcsolatos tapasztalatainkat szeretnénk átadni annak elősegítéséhez, hogy Magyarországon is minél több gyermek betegségét korán ismerjük fel. Betegek és módszerek - A Magyarországi Református Egyház Bethesda Gyermekkórháza Neurológiai Osztályán gondozott 20 Dravet-szindrómás beteg kórlefolyását és leleteit tekintettük át, akik esetében megtörtént a DNSdiagnosztika is. Eredmények - Az első roham átlagosan 6,3±3,0 hónapos korban jelentkezett. Az első két roham egyike - egy beteg kivételével - minden esetben lázas állapotban lépett fel. Az első roham féloldali vagy féloldali indulású volt 12 esetben. Egy beteg kivételével a kórlefolyás során minden esetben tapasztaltak váltott oldali hemiconvulsiót. Mindenkinek volt 15 percnél hosszabb rohama; nyolc beteget soroltunk a borderline formakörbe. A DNS-diagnosztika négy nonsense, két splice site, négy frameshift, egy deletiós és hat missense mutációt igazolt, három esetben nem sikerült kimutatni SCN1A-mutációt. Következtetés - Bár a betegség hatékony terápiája még nem ismert, a korai diagnózis fontos, mert elkerülhetők a felesleges vizsgálatok és hatástalan vagy provokáló gyógyszerek, valamint genetikai tanácsot lehet nyújtani. Elsősorban az egyéves kor előtt jelentkező lázas, elhúzódó, változó oldali rohamok kelthetik fel a gyanút a korai diagnózishoz. A további rohamformák, neurológiai tünetek, mentális retardáció és az SCN1A gén mutációjának a kimutatása megerősítik a diagnózist. A jövőben fontosnak tartanánk a molekuláris genetikai diagnosztika és a stiripentolterápia elérhetőségének a támogatását.

1.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

TEVA Szimpózium
OKT 28.

2.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

Novartis Szimpózium: megfontolások az SPSM kezelése kapcsán
OKT 28.

3.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

Esetismertetések II.
OKT 28.

4.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

Hazai neuroimmunológiai műhelyek: Szeged
OKT 28.

5.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

Esetismertetések I.
OKT 28.