Klinikai Onkológia

Génterápiával módosított T-sejtek a daganatos betegek kezelésében

HECZEY András

2017. FEBRUÁR 10.

Klinikai Onkológia - 2017;4(01)

A kiméra antigénreceptorokat expresszáló T-sejtek immunterápiás alkalmazása kombinálja a monoklonális antitestek antigénspecifi citását a T-sejtek citotoxikus effektor hatásával, aktív biodisztribúciójával és hosszú perzisztációjuknak köszönhető relapszus-inhibícióval. Az eljárás akár 90%-os komplett remissziósrátát tud produkálni relabált vagy rezisztens CD19+ lymphoid leukaemiás betegekben, azonban szolid daganatos betegekben még nem sikerült hasonló eredményeket elérni. A T-sejt-aktiváció kapcsán felszabaduló interleukin-6 kulcsszerepet játszik a mellékhatások többségének kialakulásában, és ezek kezelése az interleukin-3-specifi kus monoklonális antitest, tocilizumab segítségével ma már jelentősen javult. Az újabb génmodifi kációs stratégiák és a CAR T-sejt ex vivo gyártásának fejlődésével a módszer forradalmian átalakíthatja a daganatos betegek kezelését a közeljövőben.

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A kiadvány további cikkei

Klinikai Onkológia

Diffúz nagy B-sejtes lymphoma: úton a személyre szabott terápia felé

BÖDÖR Csaba

A diffúz nagy B-sejtes lymphomás (DLBCL) betegek többsége meggyógyítható a standard rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin és prednisolon (R-CHOP) kezeléssel. A betegek 30-40%-a azonban a kezelésre nem reagál, vagy betegségük kiújul. A jelenleg rendelkezésre álló ún. salvage- terápiák azonban csak e betegek negyedének nyújtanak reális gyógyulási esélyt, hatékonyabb első vonalbeli- és mentő kezelésekre lenne szükség. A molekuláris genetikai technikák gyors fejlődése a DLBCL biológiai sokszínűsége mellett az onkogenezis számos kulcspontjának megismeréséhez is vezetett. Az eltérő prognózisú germinalis centrum eredetű és az aktivált B-sejt eredetű lymphomák elkülönítésének napjainkra már nemcsak elméleti, de terápiás vonatkozása is lenne. Egyelőre megoldatlan a kettős genetikai károsodással járó (ún. „double-hit”) lymphomák kezelése. Az új generációs szekvenálási technológiákkal a különböző jelátviteli utak, az immunrendszer ellenőrzési pontjainak, a mikrokörnyezet szerepének jobb megismerésével új molekuláris szintű célpontok kerültek felismerésre. Ezen kulcspontokra ható gyógyszerek kifejlesztésével egyre több szer kerül klinikai vizsgálat keretén belül kipróbálásra. A DLBCL heterogenitása miatt fontos azon betegcsoportok azonosítása, akik számára egy adott célzott terápia várhatóan hatékony lesz. Ez a rizikóadoptált kezelés várhatóan a közeljövőben lehetővé válik a DLBCL-es betegek számára, bár napjainkban DLBCL-ben még az R-CHOP kezelés az arany standard.

Klinikai Onkológia

Gastrointestinalis szövődmények a daganatok kezelésekor

AL-FARHAT Yousuf, AUTH Péter

A szisztémás kezelés (SZK), beleértve a kemoterápiát (KT), a célzott terápiát és immunterápiát, valamint a radioterápia (RT) okozta gastrointestinalis (GI) szövődményeket, jelentősen befolyásolják a beteg életminőségét és időnként akadályozhatják a daganatos kezelés megfelelő alkalmazását. A GI szövődmények előfordulását és fokozatát számos tényező befolyásolhatja: maga a kezelés (gyógyszer, dózis, alkalmazás módja), valamint a beteg adottságai (nem, életkor, előző kezelés, társbetegségek, a beteg általános állapota). Standard dózisú KT esetén 20-40%-ban, magas dózisú KT esetén 80%-ban, és majdnem az összes fej-nyak daganat miatt RT-ben részesülő betegnél alakulhat ki mucositis. mTOR-gátlók okozta mucositis miatt fordul elő leggyakrabban a dózis csökkentése vagy a kezelés felfüggesztése (52,5%). A magas emetogén potenciállal rendelkező kemoterápia alkalmazása esetén 90%-ban fordul elő hányás, mely megelőzési céllal alkalmazott hányáscsillapító kezeléssel 30%-ra csökkenthető.

Klinikai Onkológia

A neuroendokrin daganatok kezelése

PETRÁNYI Ágota

A neuroendokrin rosszindulatú daganatok (NEN) kezelésével kapcsolatban, az utóbbi években több jelentős klinikai vizsgálati eredményt és áttekintést közöltek, melyek változást hoztak a neuroendokrin daganatok terápiás irányelveiben, elsősorban a jól differenciált (Gr. 1/2)-es IV-es stádiumú betegségek (NETS) tekintetében. A SSA lantreotiddal enteropancreaticus jól differenciált neuroendokrin daganatos betegeken (EP-NETs) végzett placebokontrollált CLARINET klinikai vizsgálat új eredményei megerősítették, hogy az SSA-készítményeknek antiproliferatív hatásuk is van (1). A RADIANT-4 vizsgálat eredményei arra utaltak, hogy az mTOR-gátló everolimus nemcsak a pancreas NET-ben, hanem a tüdő, az intestinalis, vagy ismeretlen kiindulású előrehaladt, progrediáló jól differenciált neuroendokrin daganatokban is hatékony (2). A NETTER-1 vizsgálat alapján megállapítható, hogy a középbél eredetű, szokványos dózisú SSA mellett progrediáló NET-es betegek esetén a 177Lu-DOTATE hatékonyabb, mint a nagy dózisú octreotid terápia (3). A refrakter carcinoid szindrómás betegeknél a TELESTAR vizsgálat alapján a telotristat etoprat alkalmazását lehet javasolni. Az utóbbi évek megfi gyelései alapján a G3-as neuroendokrin carcinomákon (NEC) belül egy jól differenciált neuroendokrin carcinoma (WD-NEC) és egy rosszul differenciált neuroendokrin carcinoma (PD-NEC) csoportosítást is célszerű lehet alkalmazni, mind a prognózis, mind a választandó kemoterápia segítésére. Az újabb patológiai és genomikai eredmények, a kezelési lehetőségek szélesebb köre a neuroendokrin daganatok heterogenitása és az egyes betegségek komplexitása miatt a terápiát csak multidiszciplináris onkológiai bizottság bevonásával lehet meghatározni.

Klinikai Onkológia

Sejtciklus mint terápiás célpont – CDK4/6-gátlás

KOPPER László

A sejt egyik legfontosabb döntése az, hogy életben maradjon-e vagy sem, és ha igen, akkor osztódjon/proliferáljon-e vagy differenciálódjon a neki megfelelő funkció(k) ellátására, esetleg átmenetileg nyugalomba vonuljon-e. Ezek a döntések programok szerint, igen szabályozottan történnek, külső vagy belső molekuláris jelek hatására. A daganatos sejtekben ez a szabályozás romlik el, előtérbe kerül a sejtek szaporodása, amelynek „menetrendje” hasonlít a normális sejtekéhez. Az osztódáshoz vezető eseménysor a sejtciklus, amelynek szabályozásában pozitív és negatív, serkentő és gátló tényezők egyaránt szerepelnek. A sejtciklus egyik, ha nem a legfontosabb ellenőrző pontja, ahol eldől, hogy a sejt folytassa-e a további lépéseket egészen az osztódásig, a leánysejtek keletkezéséig, az a G1/S határ. Ennek a határnak a kulcsszereplője a ciklinD-CDK4/6-RB1 jelút. Jogosan merült fel, hogy ha a daganatsejtekben is hasonló a menetrend, akkor proliferációjukat a CDK4/6 komplex gátlásával meg lehetne akadályozni. Kezdetben olyan szerekkel kísérleteztek, amelyek nem voltak specifikusak, a gátlás az összes komplexre irányult. Ezek a szerek alkalmatlannak bizonyultak, főleg a toxicitásuk miatt. Lényegében ennek tanulságaként jelentek meg a szelektív CDK4/6-gátlók is, biztató klinikai eredményekkel. Jelenleg három olyan szert ismerünk, amelyeket a daganatok kezelésében a klinikai vizsgálatok alapján fel tudunk használni: palbociclib, abemaciclib és ribociclib. A legtöbb adat a palbociclibbel és az emlőrák kezelésével kapcsolatban gyűlt össze, főleg a gátlók és a hormonterápia kombinációjáról. A gátlók hatását sok daganattípusban (pl. liposarcoma, köpenysejtes lymphoma, melanoma, teratomák, veserák, petefészekrák, tüdőrák) vizsgálják. Ugyanez vonatkozik a különböző kombinációkra is. A CDK4/6-gátlók hatása citosztatikus jellegű, a leggyakoribb mellékhatás a neutropenia, mely a tapasztalatok szerint általában jól kezelhető.

Klinikai Onkológia

Előszó

A szerkesztők

Lapszám összes cikke

Kapcsolódó anyagok

Klinikai Onkológia

A mesothelioma korszerű kezelése

MOLDVAY Judit, HEGEDŰS Balázs, KOVÁCS Ildikó, DÖME Balázs

A pleura malignus mesotheliomája a mellhártya rosszindulatú daganata, amelynek kifejlődése szoros összefüggést mutat az azbeszttel való érintkezéssel. Előfordulási gyakorisága mind Európában, mind pedig hazánkban növekvő tendenciát mutat. Erre a betegségre gyakran a gyors és végzetes lefolyás jellemző, a kezelési lehetőségek pedig mind a mai napig igen korlátozottak. Minden erővel azon kell lenni tehát, hogy ennek a rosszindulatú daganatos betegségnek a patológiai és molekuláris jellemzőit jobban megismerhessük, elősegítve ezáltal új kezelési stratégiák kidolgozását. Jelen összefoglalóban áttekintjük a napjainkban rendelkezésre álló terápiás lehetőségeket, illetve a kísérleti- és klinikai vizsgálati fázisban lévő új terápiás megközelítéseket.

Klinikai Onkológia

Új lehetőségek a tüdőrák kezelésében

SZONDY Klára, BOGOS Krisztina

Az utóbbi években az onkológia területén hatalmas kutatás folyik és ennek eredményeként lényegesen hosszabb túlélést láthatunk az orvoslás ezen területén. A tüdőrák, ha nem is vált gyógyítható betegséggé, kezd a krónikus betegségek családjába tartozni. Mind a sebészeti bravúrok, mind a sztereotaxiás radioterápia és a gyógyszeres kezelésben bekövetkezett változások eredményeként ma már az áttétes tüdődaganatos betegcsoportban sem ritka az ötéves túlélés, relatíve hosszú progresszióig eltelt idő mellett. Nagy túlélési előnyt jelentett a korábbi, harmadik generációs citotoxikus kombinációk után a hozzáadott, érnövekedés- gátló (VEGF-gátló) maintenance kezelés vagy a folyamatos pemetrexed citotoxikus kemoterápia. Az első igazi áttörést, a hosszú progressziómentes túlélést a célzott kezelés hozta, amely ismert driver mutációk mellett bizonyult hatékonynak. A másik nagy eredményt, különösen az éveken át „mostoha” laphámsejtes karcinómánál, az immunterápia, az immunellenőrző pontok gátlása jelentette, amelynek hatékonysága adenocarcinomában is igazolódott. Számos kutatás folyik az immunterápia adjuváns, neoadjuváns, valamint kombinált alkalmazásával (akár sugárterápiával, akár citotoxikus kemoterápiával kombinálva).

Klinikai Onkológia

Sugárkezelés és immunterápia kombinációja

HIDEGHÉTY Katalin, BRUNNER Szilvia, SZABÓ Zoltán Imre, SZABÓ Emília Rita, POLANEK Róbert, TŐKÉS Tünde

Nagyszámú kísérletes és klinikai adat bizonyítja a széles körben terjedő immunterápia és a lokális sugárkezelés korszerű formáinak szinergista hatását, nemcsak a sugárkezelt malignus elváltozás eliminálásában, hanem az immunmediált, szisztémás antitumoralis hatás fokozásában. E különböző támadáspontú, jól tolerálható bináris rendszer egymást erősítő hatásának maximális kiaknázása céljából nagy fontosságú a megfelelő betegszelekció, a két modalitás sorrendjének, a besugárzás sugárminőségének (részecske), dozírozásának (összdózis, frakciószám), a céltérfogat nagyságának és az egyéb szupportív és tumorellenes gyógyszerek alkalmazásának meghatározása. Az eddig felhalmozódott adatokból már levonhatók következtetések, melyek segítenek a mindennapi onkológiai ellátásban. Ezért, áttekintve az együtthatás patomechanizmusát, molekuláris hátterét és a klinikai eredményeket, kiemeljük a legfontosabb paramétereket, melyek az ionizáló sugárzás abszkopális hatását, illetve ezzel az immunterápia hatékonyságát növelhetik. Az immunterápia és a sugárkezelés integrációja, és a betegek számára előnyös alkalmazás irányelveinek kidolgozása a folyamatban lévő számos klinikai vizsgálat értékelése után várható. Ha igazolódnak a preklinikai eredmények, valódi paradigmaváltás következhet be a sugárterápiában, radioimmunterápiában.

Klinikai Onkológia

Onkológiai kezelések okozta perifériás neuropathia

DEMETER Gyula

A neuropathiás fájdalom az idegrendszer károsodása vagy működészavara következtében jön létre. Pontos patomechanizmusa nem ismert. A klinikai kép igen jellegzetes, ennek ellenére a súlyosság megítélése sok esetben szubjektív, pontatlan. A diagnózishoz validált mérési eredmények kellenek, melyhez standardizált vizsgálati módszerekre van szükség. A hagyományos kemoterápiák indukálta perifériás neuropathia (CIPN) a daganatos betegekben széles körben ismert. Az újabb kezelések - molekuláris válaszmódosítók, immunterápiák - okozta mellékhatásokról való ismeretek kevésbé elterjedtek. Az alábbiak a daganatellenes kezelés okozta perifériás neuropathiát tekintik át röviden az új terápiákat is érintve. A perifériás neuropathia kezelése jelenleg tüneti. A neurotoxicitás korai felismerése azért fontos, mert a terápia leállítása vagy dózismódosítás révén megelőzhető a további súlyos idegrendszeri károsodás. A megelőzésben vagy kezelésben további alapkutatási eredményekre van szükség.

Klinikai Onkológia

A húgyhólyagdaganatok komplex kezelése

LANDHERR László

A húgyhólyagrák a vizeletkiválasztó és elvezető rendszer leggyakoribb malignus tumora. A fejlett országokban a leggyakoribb szövettani típus az urothelialis carcinoma (korábban transitiocellularis carcinoma), mely 90%-ot reprezentál. A nem izominvazív rákok optimális ellátása rendkívül fontos. Azon betegek számára, akiknek izmot infiltráló daganatuk van, a gold standard terápia a radikális cystectomia. Ha a beteg nem alkalmas a műtétre, vagy nem egyezik bele, a maximális TURBT kombinálva sugárkezeléssel és kemoterápiával egy alternatív, szervmegtartó műtét lehet. Azon betegeknek, akiknek invazív tumoruk és medencére lokalizálódó nyirokcsomóáttétei vannak, hat ciklus cisplatinbázisú neoadjuváns kemoterápia javasolt. Metasztatikus esetekben a kombinált kemoterápia meghosszabbítja a túlélést és csökkentheti a tumor okozta tüneteket. Az immunellenőrzőpont-gátló szerek kifejezett aktivitást mutatnak az urothelialis daganatok kezelésében, így mind a kemoterápia utáni progresszió esetén, mind a platinabázisú terápiára nem alkalmas betegeknél preferálhatók.