Ideggyógyászati Szemle Proceedings

Az avalgükozidáz-α-val végzett, 3. fázisú COMET vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei késői kezdetű Pompe-kórban szenvedő betegeknél

MOLNÁR Mária Judit 1

2022. JÚNIUS 16.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings - 2022;7(1)

Bevezetés: Az α-avalglükozidáz (neoGAA) humán, rekombináns, savanyú α-glükozidáz enzimpótló terápia; fejlesztésének célja az enzim mannóz-6-foszfát-receptorhoz való kötődésének fokozása, ezáltal az enzim felvételének javítása. Mindez a glikogén clearance-t fokozva az α-alglükozidázhoz (GAA) képest javítja a klinikai hatásosságot. A kezelésben még nem részesült, késői kezdetű Pompe-kóros betegek neoGAA- (n = 51) és GAA- (n = 49) kezelését összehasonlító, 3. fázisú, kettős vak COMET vizsgálat (NCT02782741/Sanofi Genzyme) eredményeiről számolunk be (a kiindulástól a 49. hétig bezárólag). Módszerek: Az elsődleges cél a neoGAA-nak a légzőszervi izomműködésre gyakorolt hatásának vizsgálata volt, az ülő helyzetben meghatározott, forszírozott vitálkapacitás előre jelzett értékéhez viszonyított százalékos értéke alapján (FVC %). A másodlagos/egyéb célkitűzések közé tartozott az α-avalglükozidáz állóképességre, belégzési és kilégzési izomerőre, alsó és felső végtagi izomerőre, motoros funkciókra, egészséggel összefüggő életminőségre és a biztonságosságra gyakorolt hatásának felmérése. Eredmények: A neoGAA-kezelés minden időpontban nagyobb javulást, a 49. héten pedig 2,43%-kal nagyobb FVC százaléknövekedést eredményezett az előre jelzett függőleges helyzetű FVC százalékos értékhez képest a GAA-kezeléssel összehasonlítva. A statisztikai noninferioritásra (nem kisebb hatásosságra) (p = 0,0074) vonatkozó elsődleges célkitűzés teljesült, és a nagyobb hatásosságra vonatkozó eredmény is közel szignifikáns (borderline) volt (p = 0,0626). Az α-avalglükozidáz-kezelés a 6 perces járáspróba- (6-Minute Walk Test, 6MWT) (méterben és a várható érték %-ában kifejezett) értékek nagyobb mértékű javulását eredményezte. A megtett távolság méterben mért értéke 30,01 méterrel, a várható érték százalékában kifejezett értéke pedig 4,71 százalékponttal javult. Az α-avalglükozidáz hasonlóan pozitív eredményeket mutatott a többi másodlagos és egyéb hatásossági végpont esetében is. Kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket a neoGAA-kezelést kapó betegek 86,3%-ánál és a GAA-kezelést kapó betegek 91,8%-ánál jelentettek. Öt résztvevő lépett ki a vizsgálatból, közülük 4-en nemkívánatos események miatt. Ők mind a GAA-karon voltak. Súlyos nemkívánatos eseményeket 8, neoGAA-kezelést kapó betegnél és 12, GAA-kezelést kapó résztvevőnél jelentettek. Az IgG gyógyszerellenes antitestválaszok hasonlóak voltak mindkét csoportban. Az α-alglükozidáz esetében gyakrabban mértek magas neutralizáló antitesttitert. Következtetés: Az eredmények a klinikailag fontos kimenetelek tekintetében jelentős javulást mutatnak, továbbá a késői kezdetű Pompe-kórban szenvedő betegeknél a neoGAA biztonságossági profilja is kedvezőbbnek bizonyult a GAA-éhoz képest.

AFFILIÁCIÓK

  1. Semmelweis Egyetem Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézete, Budapest

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A kiadvány további cikkei

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

A Magyar Neurológiai Társaság 38. Kongresszusa

Az absztraktfüzet teljes tartalma összefűzött formában érhető el ezen a linken.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

A krónikus fájdalom legfrissebb osztályozása

SZOK Délia

A fájdalom definíció szerint egy kellemetlen szenzoros és emocionális tapasztalat, ami szöveti károsodáshoz köthető. A krónikus fájdalom (KF) 3 hónapnál hosszabb ideig fennálló vagy visszatérő fájdalmat jelent, ami a test bármely részén jelentkezhet. A WHO 2019-ben jelentette meg a Betegségek Nemzetközi Osztályozása (International Classification of Diseases-11) új kiadását, amelybe most először került bele a KF, mint önálló entitás. A KF a népesség magas arányát, mintegy 20%-át érinti. Az USA-ban többen szenvednek KF-tól, mint malignus tumortól, szívbetegségtől és cukorbetegségtől együttvéve. Egy 2016-os átfogó tanulmány (The Global Burden of Disease Study) megerősítette, hogy a KF és a fájdalomhoz társult betegségek első helyen állnak az egészségkárosodáshoz vezető állapotok között. A KF patomechanizmusát tekintve lehet neuropathiás, nociceptiv vagy nociplasztikus fájdalom. A neuropathiás fájdalom a szomatoszenzoros idegrendszer károsodása vagy betegsége következtében jön létre. A Nemzetközi Fájdalom Társaság (International Association for the Study of Pain) legfrissebb, 2019-ben publikált osztályozása alapján megkülönböztetünk elsődleges és másodlagos KF-szindrómákat.

Krónikus elsődleges fájdalomszindrómák:

Definíció szerint az elsődleges KF a test egy vagy több anatómiai régiójának 3 hónapon át folyamatosan fennálló vagy visszatérő fájdalma, ami szignifikáns érzelmi kimerültséggel vagy funkcionális egészségkárosodással jár. Ebbe a csoportba tartoznak:

krónikus kiterjedt fájdalom (például fibromyalgia),

komplex regionális fájdalomszindróma (CRPS I-es és II-es típusa),

krónikus elsődleges fejfájás vagy arcfájdalom (például krónikus migrén),

krónikus elsődleges visceralis fájdalom (például irritábilis bél szindróma),

krónikus elsődleges musculoskeletalis fájdalom (például nem specifikus derékfájdalom).

Krónikus másodlagos fájdalomszindrómák:
Ide sorolható egy adott alapbetegség miatt kialakult KF, mint tünet. Ilyen esetekben a fájdalom, mint az alapbetegség kiegészítő diagnózisa szerepeltethető. Olyan eset is lehetséges, hogy a fájdalmat kiváltó betegség már nem áll fenn, de a másodlagos (szimptómás) KF továbbra is jelen van. A másodlagos KF típusai:

malignus tumorhoz társuló krónikus fájdalom,

krónikus posztoperatív vagy poszttraumás fájdalom,

krónikus neuropathiás fájdalom (a perifériás vagy a centrális szomatoszenzoros idegrendszer károsodása vagy betegsége következtében alakul ki),

krónikus másodlagos fejfájás vagy arcfájdalom,

krónikus másodlagos visceralis fájdalom,

krónikus másodlagos musculoskeletalis fájdalom.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

Az immunmoduláns kezelések választásának szempontjai sclerosis multiplexben

RÁCZ Csilla, CSABALIK Richárd, ÁROKSZÁLLÁSI Tamás, CSÉPÁNY Tünde

Bevezetés: Az elmúlt évtizedekben számos olyan immunmoduláns, illetve immunszuppresszív készítményt törzskönyveztek sclerosis multiplex (SM) kezelésére, amelyek megváltoztathatják az SM hosszú távú kimenetelét. Jelenleg relapszáló-remittáló (RR), primer progresszív (PP) és szekunder progresszív (SP) kórformák kezelése lehetséges. A RR kórforma esetén alkalmazható terápiás paletta a legszínesebb, ami olykor jelentősen megnehezíti a terápiás döntést.

Módszerek: A mielőbbi, nemzetközileg is egységes definitív diagnózis felállítása a McDonald-féle kritériumrendszernek köszönhető. A betegség aktivitása, a rokkantság mértéke rutin klinikai és MRI-paraméterekkel, funkcionális tesztek segítségével követhető.

Eredmények: A diagnózis mielőbbi felállításával lehetővé válik az immunmoduláns kezelés korai bevezetése, ami csökkenti a gyulladást, a neurodegenerációs elváltozásokat, kitolhatja az SP-fázis és a rokkantság megjelenését, hosszabb túlélést biztosíthat. A gyógyszeres kezelés célja az inaktvitás – azaz a NEDA (No Evidence of Disease Activity) állapot – elérése. A relapszáló-remittáló SM kezelésének vezető irányvonala, az eszkalációs kezelés fokozatosan fejlődött a bővülő gyógyszerek megjelenésével. Átlagos betegségaktivitás esetén a legkevesebb mellékhatással rendelkező készítményt választjuk, és a kezelésre adott szuboptimális válasz esetén hatékonyabb, de általában toxikusabb készítményre váltunk. Fokozott betegségaktivitás, rosszabb kórjóslat során az indukciós kezelés stratégiája fontolható meg. Az igen hatékony kezeléssel általában már kezdettől a NEDA gyorsan elérhető. Az új típusú, immunrekonstitúciós kezelés (IRT) a gyógyszermentes, aktivitásmentes állapot elérését célozza. Rövid ideig, pár napig adagolt ciklusban az immunrendszer depletióját okozza, a repopuláció során újonnan keletkező immunsejtek nem, vagy lényegesen kisebb autoimmun aktivitással bírnak. A hatékonyabb immunszuppressziós kezelésekkel összefüggő nemkívánatos események (például opportunista fertőzések és másodlagos rosszindulatú daganatok) kockázatát a hatékonyság mellett folyamatosan mérlegelni kell.

Következtetés: Az SM jelenleg is gyógyíthatatlan betegség, nincs gyógyszer, amely tökéletesen kivédi vagy visszafordítja a progresszív neurológiai rosszabbodást. Napjainkban a több mint egy tucat gyógyszerből a választás egyéni, a betegség és a beteg tulajdonságai alapján személyre szabott. Némi iránymutatást a jövőben a celluláris és molekuláris biomarker-vizsgálatok további eredményeitől várhatunk.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

EEG-alapú agyi funkcionális konnektivitásvizsgálat epilepsziákban

DÖMÖTÖR Johanna, CLEMENS Béla

Bevezetés: A neurológiában a tisztázatlan kérdések megválaszolásához új megközelítésre van szükség, melyre az agyi hálózatok vizsgálata nyújt lehetőséget. Epilepsziákban az epileptogenesis, a rohamok megjelenése és megszűnése, a műtéti eredmény előrejelzése, az epilepszia gyógyulása olyan nyitott kérdések, melyek megértésében segítségünkre lehet a hálózatelemzés.

Módszerek: Az agyi hálózatok vizsgálatának számos módja van, egyik az EEG-adatokból számított funkcionális konnektivitás (EEGfC) elemzése interictalis állapotban. Munkacsoportunk LORETA adatokból képzett adatsorok között számított Pearson-korreláció segítségével állapított meg összefüggést mindkét féltekében, minden (n = 23) ROI és az összes többi ROI között, az 1-25 Hz frekvenciatartományban. E vizsgálatok közül kettőt mutatok be. 1. vizsgálat: A fokális rohamok másodlagos generalizációra való hajlamának vizsgálata 131 kezeletlen és kezelt fokális epilepsziás betegen. Hat betegcsoport: egyszerű parciális rohamok (sp); egyszerű parciális és másodlagosan generalizálódó rohamok (spsg); komplex parciális rohamok (cps); komplex parciális és másodlagosan generalizálódó rohamok (cpssg); másodlagosan generalizálódó rohamok (sg). Az sp és cp csoport összevonásával képzett csoport (spcp). Az EEGfC elemzése a fenti módszerrel 25 keskeny frekvenciasávban. EEGfC-különbségeket részben néhány meghatározott frekvencián (spsg>sp, 15-21 Hz; cpsg> cp, 20 Hz), részben szélesebb frekvenciasávokban találtunk (sg >spcp, 2-21 és 23 Hz ).

Eredmények: fokozott kapcsoltság áll fenn a motoros cortex és több non-motor area között secunder generalizált rohamok esetén.

Következtetés: A fokális rohamok szekunder generalizációra való hajlama feltehetően összefüggésbe hozható az erőteljesebb corticocorticalis elektromos összekapcsoltsággal. 2. vizsgálat: Valproát- (VPA) kezelés hatása az EEG funkcionális konnektivitásra (EEGfC) sikeresen kezelt idiopathiás generalizált epilepsziás betegekben (IGE). Egyrészt 26 IGE-beteg EEG funkcionális konnektivitását hasonlítottuk össze normál kontrollcsoportéval. Másrészt a betegcsoportot összehasonlítottuk kezeletlen állapotban és 90 napos, sikeres VPA-kezelés után.

Eredmények: A kezeletlen IGE-csoportban a normál kontrollcsoporttal összehasonlítva fokozott konnektivitást találtunk a delta és a theta sávban, és csökkent konnektivitást az alfa sávban. A VPA-kezelés hatására az EEGfC a normálishoz közelített a delta, theta és alfa sávban.

Következtetés: a VPA-kezelés mérsékli az EEGfC-különbségeket beteg és egészséges személyek között, azaz EEG-normalizáló hatású.

Ideggyógyászati Szemle Proceedings

A Covid-19 következtében kialakuló agyi gyulladásos folyamatok mechanizmusai

DÉNES Ádám

Az absztrakt nem elérhető.

Lapszám összes cikke

Kapcsolódó anyagok

Ideggyógyászati Szemle

A késői kezdetű Pompe-kórban szenvedők enzimpótló kezelésének hosszú távú követése

MOLNÁR Mária Judit, BORSOS Beáta, VÁRDI Visy Katalin, GROSZ Zoltán, SEBÕK Ágnes, DÉZSI Lívia, ALMÁSSY Zsuzsanna, KERÉNYI Levente, JOBBÁGY Zita, JÁVOR László, BIDLÓ Judit

A Pompe-kór (PD) egy ritka lizoszomális tárolási betegség, amit a GAA gén mutációja következtében kialakuló α-glü­kozidáz (GAA) enzim elégtelen működése okoz. Az enzim­deficientia a glikogén lizoszomális felszaporodásához vezet. A betegségnek két klinikai formája ismert, az újszülöttkori, valamint a késői forma. Jelenleg a betegség hátterében a GAA génnek közel 600 mutációja ismert. A kaukázusi populációban a késői forma hátterében a c.-32-13T>G mutáció a leggyakoribb, az allélfrekvencia közel 70%. A Pompe-kórt enzimpótló terápiával (ERT) tudjuk kezelni, kéthetente Myozyme infúzió adásával. Közleményünkben 13, több mint öt éve kezelt, késői kezdetű formában szen­vedő beteg hosszú távú követését mutatjuk be. A leg­hosszabb követési idő 15 év volt. A kezelés eredmé­nyességének megítélésére évente mértük a 6 perces járó­távolságot és a légzésfunkciót. Az adatok alapján a 6 per­ces járótávolság az enzimpótló kezelés indítása után körülbelül 3-4 évig javult, ezt követően az esetek többségében a megtett távolság csökkent. A több mint 10 éves követés után a kezdeti 6 perces járótávolsághoz képest romlást tapasztaltunk az esetek 77%-ában, javulást az esetek 23%-ában. A követés ideje alatt mindössze egyetlen beteg került kerekesszékbe. A légzésfunkció, különösen fekvő helyzetben hasonlóan alakult. A betegek terápiára adott válaszában nagy variabilitást figyeltünk meg, ami csak részben mutatott összefüggést a terápiás fehérje ellen termelődő antitestszinttel. Az ERT eredményessége jelentősen függött a betegséget okozó mutáció típusától, a betegség státuszától a kezelés kezdetekor, a beteg fizikai aktivitásától és táplálkozási szokásaitól. Az innovatív orphan gyógyszerekkel kezelt betegek hosszú távú követése kiemelkedően fontos ahhoz, hogy megismerjük a kezelés valós hasznát és a betegek igényeit.

Ideggyógyászati Szemle

A betegek által riportált kimeneti mutatók jelentősége Pompe-kórban

MOLNÁR Mária Judit, MOLNÁR Viktor, LÁSZLÓ Izabella, SZEGEDI Márta, VÁRHEGYI Vera, GROSZ Zoltán

A modern, betegcentrikus egészségügyi ellátásban a beteg aktivitása, elvárásai, félelmei nagyobb szerepet kapnak a diagnózis gyors felállításának, objektíven mérhető terápiás válasz feltárásának alárendelt, orvoscentrikus információszerzéssel szemben. A krónikus betegségekben elengedhetetlen a betegek gyógyulási folyamatba történő bevonása. A Pompe-betegség egy ritka, örökletes, a lizoszomális tárolási rendellenességek közé tartozó kórkép, amelyben az α-glükozidáz enzimet kódoló gén funkcióvesztő mutációi következtében végtagöv- és axiális típusú izomgyengeség, légzési elégtelenség alakul ki. A betegség felismerésének jelentőségét kiemeli, hogy 15 éve elérhető a hiányzó enzimet a szervezetbe juttató, betegségmoduláló enzimterápia (ERT). Jelen vizsgálatunkban a Pompe-kórban szen­vedő betegek számára készítettünk beteg által riportált kimeneti mutatókat felmérő (PROM) kérdőívcsomagot, amelyben az általános életminőségi skálákat (EuroQoL, EQ-5D, SF-36), a mindennapi tevékenységekhez kapcsolt funkcionális képességeket, a mozgásteljesítményt és a vitalitást felmérő (R-PAct-Scale, Rotterdam és Bartel moz­gás­korlátozottsági skála, Fatigue Severity Score) modulo­kat kombináltuk. Az adatokat három éven át gyűjtöttük. A PROMs kérdőívek (patient reported outcome measures) jól kiegészítik az orvos által rögzített állapotfelmérést, és bizonyos aspektusokról (például a betegek objektív izomgyengeséget meghaladó mértékű fáradékonysága, stagnáló fizikai képességek és aktivitás mellett is romló társadalmi aktivitás, bizonyos doménekben igen jelentős individuális különbségek) csak a PROM-ok nyújtottak információt. A betegségteher pszichés hatásai is tükröződnek a PROM-okban. Az új, innovatív kezelések hatásosságának követésében az orvos által megfigyelt végpontok mellett szükséges a betegek nézőpontjainak figyelembevétele is. A terápiás fejlesztések aktív szereplőivé váló betegek közreműködésével olyan információk nyerhetők, amelyek a reguláris orvosi vizitek alkalmával nem kerülnek felszínre, jóllehet alapvető fontosságúak a klinikai kutatások kérdéseinek és prioritásainak meghatározásában. Minden forgalomban levő orphan gyógyszer vonatkozásában kívánatosnak tartjuk a betegek bevonását az általános és az adott kórképre jellemző állapotleírók többdimenziós gyűjtésébe, azok időbeli változásának követését pedig javasoljuk felhasználni a kezelés hatásosságának monitorozása érdekében.

Ideggyógyászati Szemle

Tapasztalataink Pompe-betegségben terhesség alatt alkalmazott enzimpótló kezeléssel és az irodalom áttekintése

GROSZ Zoltán, VÁRDI Visy Katalin, MOLNÁR Mária Judit

A Pompe-betegség ritka, autoszomális recesszív módon öröklődő, izomdystrophiát okozó, lysosomalis tárolási be­tegség. Az α-glükozidáz enzim hiánya a sejtekben gliko­génfelhalmozódást okoz. Az infantilis formában hypo­tonia, súlyos szív- és légzési elégtelenség, a késői kezdetű formában végtagövi és axiális eloszlású izomgyengeség, légzési elégtelenség tünetei jellemzők. A be­teg­ség 2006 óta a hiányzó enzim reguláris bevitelével kezelhető, ami mindkét altípusba tartozó betegek túlélését és tüneteinek súlyosságát szignifikáns mértékben javítja. A kezelés biztonságos és jól tolerálható, terhességben való alkalmazá­sáról azonban rendkívül kevés adat áll rendelkezésre. Célunk saját tapasztalataink megosztása és az irodalom áttekintése a Pompe-betegség enzimpótló kezelésének biztonságosságáról terhesség alatt és post partum.

Ideggyógyászati Szemle

Pompe-kór - I. rész - A betegség patogenezise és klinikuma

ILLÉS Zsolt, TRAUNINGER Anita

A Pompe-kór az alfa-glikozidáz enzim hiánya vagy elégtelen működése miatt kialakuló ritka tárolási betegség. Az egyetlen olyan öröklődő izombetegség, amely kezelhető, ez adja a diagnózis kiemelt jelentőségét. A betegség természetes lefolyása alapján korai, infantilis és késői, gyermekkori- juvenilis-felnőtt kezdetű kórformákat különítenek el. Az infantilis kórképekben a korai légzészavar, cardiomyopathia, a mozgásfejlődés elmaradása a vezető tünet, míg a késői kezdetű betegségben hiányzik a cardiomyopathia. Infantilis esetekben emelkedett a kreatinkináz szintje, a felnőttkori kórképekben fiziológiás lehet. Felnőttkori kezdet esetén figyelmet igényel a csípőövi izomdisztrófia és az orthopnoe. A diagnózist az enzimaktivitás mérése vagy a molekuláris genetikai vizsgálat biztosítja. Felnőttkori esetek izombiopsziás leletében hiányozhat az izomzat glikogéntárolása. Összefoglalónkban ismertetjük három beteg kezelése és gondozása során nyert tapasztalatunkat.

Nővér

Egészségügyi és szociális tapasztalatok egy ritka betegség, a Pompe-kór ápolása kapcsán

TÓTH Mónika, VÁRDI Katalin Borbála

A vizsgálat célja: A Pompe-kór ultra ritka mitokondriális betegség, melynek gyógykezelési módja az enzimpótló terápia. A szerzők vizsgálták a Pompe-kórban diagnosztizált betegek életformáját, betegséggel kapcsolatos ismeretanyagukat. Ezt egybevetették a gondozás során végzett rendszeres állapotfelmérés eredményeivel, ennek kapcsán felmérték a betegek complience-ét. Vizsgálati módszerek: A kutatást a Törökbálinti Tüdőgyógyintézet Rehabilitációs Osztályon kezelt, Pompe-kórban szenvedő betegek között végezték (N=14). A betegek ismetereinek felmérése személyes interjú formájában történt. A rendszeres enzimpótló kezeléssel kapcsolatos tapasztalatok a beadó centrumok ápolóival készített telefonos interjú formában került rögzítésre és rendszerezésre. Az adatok feldolgozása Microsoft Excel program segítségével történt. Eredmények: 2012-ben Magyarországon, Pompe-kórban diagnosztizált betegek száma 14 fő volt (12 felnőtt, 2 gyermek). Az első tünetek megjelenésétől a pontos diagnózisig eltelt idő minden ismert páciens esetében (egy szűrt gyermek esetét kivéve) átlagosan 13,4 év volt. A betegek közül 10-en enzimpótló kezelésen vettek részt. A vizsgálatból kiderült, hogy az enzimpótló kezelésben részesülő betegek állapota nem romlott. A leánygyermeknél a CK szint csökkenése mellett az életkorának megfelelő fejlődés, mozgás, valamint hangképzésjavulás mutatható ki. Következtetések: A Pompe-betegségben diagnosztizáltak számára az enzimpótló kezelés a korábbi halálos kimenetel helyett a teljes értékű élet lehetőségét kínálja, a kiegészítő terápiák pedig részben fokozzák az enzimpótlás hatékonyságát, részben pedig javítják a betegek szubjektív életminőségét.