Hypertonia és Nephrologia

Biológiailag hasonló (biosimilar) eritropoetinek a nefrológiában - benedictio seu maledictio?

KISS István

2010. OKTÓBER 20.

Hypertonia és Nephrologia - 2010;14(05)

A biotechnológiával előállított fehérje- vagy polipeptidalapú biológiai gyógyszerek jelentősen bonyolultabb szerkezetűek, mint a kis molekulatömegű szintetikus készítmények. A kémiai gyógyszerek esetében a generikum teljes azonosságot jelent, míg a biológiai gyógyszerek esetében csak hasonlóságot mondhatunk, mivel a gyártás során nem tudunk teljesen azonos gyógyszermolekulát előállítani. A térszerkezet, az izomerek és az oldalláncok mind különbözőséget jelentenek, ezért ezek biológiailag hasonló (biosimilar) gyógyszerek. A biológiailag hasonló gyógyszerek immunogenitása is rendkívül különböző, ezért az alkalmazásukkor más és más az ellenanyag-képződés kockázata. Az eritropoetin okozta ritka mellékhatás, a pure red cell aplasia életveszélyes állapot, ezért mindent meg kell tennünk a megelőzése érdekében. A biológiailag hasonló gyógyszereket nem helyettesíthetjük egymással, sőt a referenciakészítményeket sem cserélgethetjük, hogy az esetleges mellékhatások visszavezethetők és könnyen azonosíthatók legyenek egy-egy hatóanyagra vonatkozóan. Nagyon fontos, hogy a finanszírozási gyakorlat is támogassa ezeket a klinikai elveket, tehát új alkalmazásként preferálja az olcsóbb készítményt, de ne okozzon kényszerű cserét, egyszerű helyettesítést az árérzékenység miatt. A nagyon drága biológiailag aktív gyógyszerek esetén fontos az elérhetőség biztosítása minden beteg számára, de érthető az a törekvés is, hogy ez minél költséghatékonyabban történjen. A kémiai gyógyszerek generikus programjához hasonlóan a biológiailag hasonló gyógyszerek is fontosak a klinikai gyakorlat számára, de az alkalmazásukhoz megfelelő szabályozás és farmakovigilancia szükséges.

HOZZÁSZÓLÁSOK

0 hozzászólás

A kiadvány további cikkei

Hypertonia és Nephrologia

A haemolyticus uraemiás szindróma diagnosztikájának és terápiájának aktuális kérdései1. rész. Diagnosztika és kezdeti terápia

PROHÁSZKA Zoltán, SZILÁGYI Ágnes, SZABÓ Melinda Zsuzsanna oh., RÉTI Marienn, REUSZ György

Munkánkban áttekintést adunk a haemolyticus uraemiás szindróma diagnosztikájának és terápiájának aktuális kérdéseiről. Az elmúlt évek kutatási eredményei és fejlesztései alapján egyre több lehetőség van a haemolyticus uraemiás szindrómán belüli alcsoport-diagnózisok felállítására. A pontos molekuláris etiológiát feltáró alcsoport- diagnózis lényegesen befolyásolja a betegek klinikai ellátását mind rövid, mind hosszú távon. Összefoglalónk első részében az alcsoport-diagnózis felállításának lépéseit, és az annak alapján választott korai kezelés lehetőségeit tekintjük át, amelyhez a gyakorlati munkában hasznosítható áttekintő ábrákat is bemutatunk. A haemolyticus uraemiás szindrómában szenvedő betegek hosszú távú ellátásának és a betegség monitorozásának szempontjait a második részben tervezzük összefoglalni.

Hypertonia és Nephrologia

A vesetranszplantáció helyzete Magyarországon, 2010

LANGER Róbert, TORONYI Éva

Három mérföldkőnek tekinthető műtét teremtette meg a magyar veseátültetést. Az 1902-ben Ullmann Imre kutyaműtéteivel kezdődő transzplantáció a technikai kivitelezhetőséget, Németh András 1962-es élő donoros transzplantációja és Perner Ferenc 1973-as programindító műtéte pedig már a valós lehetőséget jelentették a magyar betegek számára. Azóta több mint 5000 veseátültetés történt, és a műtéteket ma már a négy egyetemi centrumban végzik. 2009-ben országosan 248 veseátültetés történt (Budapest: 148, Szeged: 51, Pécs: 39, Debrecen: 34), ebből 24 élő donoros, kilenc kombinált vese-hasnyálmirigy átültetés volt. Az egészségügy romló finanszírozási helyzete ellenére az átültetések száma stagnál egy 15 éves időszakon belül, ami azonban nemzetközi összehasonlításban jelentős visszaesést jelent. Országunkban alacsony az élő donoros átültetések aránya, nincsen lehetőség a keresztdonációra, inkompatibilis átültetésre, nem megoldott a hiperszenzibilizált betegek átültetése, nem létezik „old-for-old” program. Mindezen problémák megoldását is eredményezheti a csatlakozás az Eurotransplanthoz, amely a szakma egyértelmű kívánsága a pozitív szlovén és horvát példa nyomán.

Hypertonia és Nephrologia

A nitrogén-monoxid-szintáz enzimek vizsgálata hypoxia által kiváltott kórképekben

RUSAI Krisztina

Az ischaemia indukálta patofiziológiai folyamatok számos klinikai kórkép kialakulásában játszanak jelentős szerepet, így az ischaemiás szervkárosodások kiemelkedő mértékben járulnak hozzá a betegek morbiditásához és mortalitásához.

Hypertonia és Nephrologia

A D-vitamin-receptor szerepe és a D-vitamin-receptoragonista gyógyszerek kockázatcsökkentő hatása krónikus veseelégtelenségben

KISS István, KULCSÁR Imre, BARABÁS Noémi, KERKOVITS Lóránt

A D3-vitamin napfény hatására a bőrben képződik, majd a májban, illetve a vesében válik aktív metabolittá (kalcitriol; 1,25-dihidroxi-D3-vitamin). A kalcitriol a receptorához kötődve aktiválja a D-vitaminhoz kötött folyamatokat. A klasszikus Dvitamin- receptor-agonista kezelés krónikus veseelégtelenséghez társuló hyperparathyreosisban szupprimálja a mellékpajzsmirigyet, befolyásolja a kalcium-foszfát szintet a bélrendszeri felszívódás és a csontból való kijutás révén. Számos D-vitamin-receptoragonistát fejlesztettek ki, amelyeket a klinikai gyakorlatban a hyperparathyreosis, az osteoporosis kezelésére és a psoriasis gyógyítására alkalmaztak. A szekunder hyperparathyreosis súlyos szövődménye a krónikus veseelégtelenségnek, amely komplex formában jelentkezik. Csökken az 1,25-dihidroxi-D-vitamin koncentrációja, következményesen a D-vitamin-receptor-aktiváció, jelentősen megváltozik a kalcium- és foszfátszint, mellékpajzsmirigy-hyperplasia alakul ki, megnő a parathormon- kiválasztás mértéke. A szekunder hyperparathyreosis kezelésére három gyógyszercsoportot fejlesztettek ki (nem szelektív és szelektív D-vitamin receptor-agonisták, kalcimimetikumok). Megfigyeléses vizsgálatokban kimutatták, hogy a hemodializált betegekben a teljes halálozás csökkent a D-vitamin-receptor-agonista adásának hatására. A túlélés esélyének növekedése a D-vitamin-receptor-agonisták nem klasszikus hatásához köthető. A D-vitamin-receptor-agonisták ezenkívül gyulladáscsökkentő, antithromboticus és antiproteinuriás hatással rendelkeznek, csökkentik a vascularis kalcifikáció mértékét, a simaizomsejtek proliferációját. Negatív korreláció mutatható ki a reninszinttel. Az epidemiológiai, preklinikai és klinikai adatok alapján is igazolódott, hogy a D-vitaminreceptor- aktivitás csökkenése emelkedő cardiovascularis kockázattal jár, a D-vitaminreceptor- agonisták pedig jelentősen csökkenthetik a cardialis károsodást. Az agonisták közül kiemelkedő a receptorszelektív parikalcitol.

Hypertonia és Nephrologia

A krónikus vesebetegség és az atherosclerosis

REIBER István

A krónikus vesebetegségeknek gyakori szövődménye a cardiovascularis elváltozások idő előtti megjelenése. A krónikus vesebetegségek elősegítik a hypertonia és a dyslipidaemia kialakulását, amelyek tovább gyorsítják a veseelégtelenség előrehaladását. A diabeteses nephropathia a veseelégtelenség vezető okaként ismert. A hypertonia, a dyslipidaemia és a diabetes együtt jelentik az endotheldiszfunkció és az atherosclerosis kialakulásának és progressziójának fő kockázati tényezőit. Krónikus vesebetegségben a gyulladásos mediátorok is gyakran emelkedettek és a renin-angiotenzin rendszer fokozottan aktivált. A kalcifikációt elősegítő tényezők túlsúlyba kerülnek a gátló faktorokkal szemben, amely fokozott vascularis kalcifikációhoz vezethet, és fontos oka a végstádiumú vesebetegséghez társuló érkárosodásoknak. Krónikus vesebetegségben a gyorsult atherosclerosis a koszorúsér-betegségek, a szívelégtelenség, a stroke és a perifériás érbetegségek gyakoribb előfordulásához vezet.

Lapszám összes cikke

Kapcsolódó anyagok

Hypertonia és Nephrologia

Erythropoiesisstimuláló hatóanyagok és az oxidatív stressz kapcsolata hemodializált betegekben

MONOSTORI Péter, S. VARGA Ilona, KISS József Zoltán, KISS István, HASZON Ibolya, PAPP Ferenc, SÜMEGI Viktória, BERECZKI Csaba, NÉMETH Ilona, TÚRI Sándor

A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek cardiovascularis rizikójának emelkedésében jelentős szerepet játszik az oxidatív stressz (több más kockázati tényezőn túl). Az oxidatív stressz mértéke a vesefunkció romlásával együtt növekszik, a hemodialíziskezelések pedig ismétlődő oxidatív hatást jelenthetnek. Az erythropoesisstimuláló ágensek (ESA) a haematopoesisre, és ezen keresztül indirekt módon a vasháztartásra és az antioxidánsokra kifejtett hatásuk révén befolyásolhatják az oxidatív markerek szintjét. Cikkünkben áttekintjük az ESA-készítmények hemodializált betegekben történő alkalmazásával kapcsolatos ismereteket az oxidatív stresszre gyakorolt hatások fényében. Korábbi és újabb kutatási eredmények alapján foglalkozunk az ESA-kezelés jellemzői (az ESA típusa és adagolási rendje, a terápia időtartama, a kezelés megszakítása) és az oxidatív stressz összefüggésével.

Hypertonia és Nephrologia

Célértékek, kétségek és bizonyosságok a renalis anaemia kezelésében

KISS István, SZEGEDI János, KULCSÁR Imre, DEÁK György, KISS Zoltán, REMPORT Ádám, AMBRUS Csaba

A szerzők röviden összefoglalják az erythropoesis fiziológiáját, az eritropoetin felfedezésének történetét és a klinikai alkalmazáshoz vezető lépcsőket. Ismertetik a biológiailag hasonló eritropoetin-gyógyszereket és alkalmazhatóságukat. Röviden áttekintik a cél-hemoglobinérték alakulását és a sikeres terápiához tartozó heti eritropoetinmennyiség alakulását. Felhívják a figyelmet a dózisnövekedéssel járó fokozott mortalitási kockázatra. Az egyéb mellékhatásokat figyelembe véve azt a következtetést vonják le a nemzetközi adatok és elemzések alapján, hogy most „a kevesebb a több”, azaz a kisebb célérték és kisebb eritropoetindózis nagyobb terápiás sikert jelenthet. A magyarországi eritropoetinkezelés gyakorlatát kifejezetten eredményesnek tartják a szerzők.

Lege Artis Medicinae

A renalis anaemia eritropoetinkezelésének aktuális kérdései

ZAKAR Gábor

A renalis anaemia kezelésére több mint húsz éve használatos a rekombináns humán eritropoetin; ismert hagyományos készítményei az epoetin-α és -β. A molekula szénhidrátrészének, illetve szerkezetének módosításával az eritropoetinreceptort hosszabban stimuláló készítményeket állítottak elő (darbepoetin, CERA); ezeknek már havi egy-kétszeri adagjával is elérhetők a szérumhemoglobin- célértékek, a ritkább adagolás a betegek és az ellátás szempontjából egyaránt kedvezőbb. A rekombináns humán erytropoetint és az újabb, eritropoetinreceptort stimuláló szintetikus molekulákat együttesen erythropoesist stimuláló anyagoknak nevezzük. Dializált betegek erythropoesist stimuláló anyagokkal való kezelésének elsődleges útja az erythropoesist stimuláló anyagokkal végzett intravénás kezelés; hatástani és gazdasági okokból a subcutan bevitel is megfontolandó. A predializált, a transzplantált és a peritonealisan dializált betegeket subcutan kezelik. Klinikai vizsgálatok folynak az inhaláció útján vagy per os is bevihető erythropoesist stimuláló molekulákkal. A jelenlegi tapasztalatok alapján az erythropoesist stimuláló anyagokkal végzett kezeléssel nem kívánatos túllépni a 12 g/dl-es szérumhemoglobin- szintet; az eddigi nagy, randomizált tanulmányok nem igazolták a magasabb szérumhemoglobin- szint cardiovascularis védőhatását. További, jól tervezett vizsgálatok szükségesek, hogy az erythropoesist stimuláló anyagokkal végzett kezelés hemoglobin-célértékeit evidenciákkal tudjuk alátámasztani. Az egyre hosszabb hatású erythropoesist stimuláló készítmények alkalmazása mellett szakmai, gazdasági és betegelégedettségi érvek egyaránt szólnak. Az újabb készítmények klinikai alkalmazása tovább egyszerűsítheti a renalis anaemia kezelését.

Hypertonia és Nephrologia

Az erythropoesisstimuláló kezelés főbb gyakorlati szempontjai renalis anaemiában

DEÁK György, HERSZÉNYI Eszter, AMBRUS Csaba, KISS István

A renalis anaemia az eritropoetin csökkent termelődése miatt alakul ki, előfordulása a veseelégtelenség előrehaladásával progresszíven növekszik. A renalis anaemia kezelése erythropoesisstimuláló anyagokkal (ESA) történik. Véletlen besorolásos klinikai vizsgálatok eredményei alapján bebizonyosodott, hogy ESA-kezeléssel nem szabad a hemoglobin (HGB) -szint normalizálására törekedni, mert ez a stratégia növelheti a cardiovascularis események és a halálozás esélyét. A 2012-ben publikált Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO-) anaemia-irányelv szerint az ESA-kezelés elkezdése a 90-100 g/l közötti HGB-tartományban javasolt, és nem javasolt a 115 g/l-es szint túllépése. A HGB-szint ESA-kezeléssel történő normalizálására törekvő stratégia azért helytelen, mert az ESA-adag progresszív emelését vonja maga után olyan esetekben is, amikor csökkent ESA-válaszkészség áll fenn. A halálozási kockázat növekedése összefügg a magas ESA-adagokkal, valamint az ESA-rezisztenciát okozó állapotokkal, elsősorban az infekcióval, idült gyulladással, malnutrícióval, aluldializáltsággal, súlyos hyperparathyreosissal, vashiánnyal. A KDIGO anaemia-irányelv hangsúlyt helyez az ESA-rezisztencia kivizsgálására és kezelésére, az ESA-adagok korlátozására, és szükség esetén az ESA-adagolás lépcsőzetes változtatását javasolja a nagy amplitúdójú HGB-szint-ingadozás elkerülése érdekében.

Klinikai Onkológia

Bioszimiláris gyógyszerek

LÉVAY György

A biológiai gyógyszerek rendkívül hatékony, új lehetőséget biztosítanak több súlyos, esetenként az életet is fenyegető betegség terápiájában, ugyanakkor költségvonzatok tekintetében is messze felülmúlják a hagyományos kismolekulás gyógyszereket. A biológiai gyógyszerek (például a monoklonális antitestek) általában komplex óriásmolekulák, ezért előállításuk bonyolult biotechnológiai módszerekkel, élő sejttenyészetekből, bioreaktorokban történik. A szabadalmi védettség lejártával lehetőség nyílik ezen nagysikerű biológiai gyógyszerekhez minden (szerkezeti, fi zikai-kémiai, hatékonysági és biztonságossági) szempontból hasonló készítmények fejlesztésére, azonban az ilyen vegyületek komplexitása és speciális előállítási körülményei miatt ez sokkal összetettebb és nehezebben kivitelezhető feladat, mint a kismolekulás gyógyszerek esetében. Az így létrehozott terméket, amely tehát már minden tekintetben hasonlít egy már engedélyezett, forgalomban lévő referenciagyógyszerre, bioszimiláris vegyületeknek nevezik. A gyógyszer törzskönyvi engedélyezési eljárása során ezt a hasonlóságot természetesen széleskörűen bizonyítani kell. Az engedélyező hatóságok már 10 éve az Európai Unióban, majd később az Amerikai Egyesült Államokban is kiadták az első forgalomba hozatali engedélyeket a bioszimiláris készítményekre, amelyektől azt várják, hogy a költséges biológiai terápiák az eddiginél jelentősen olcsóbban és sokkal szélesebb körben váljanak elérhetővé a rászoruló betegek körében.