Az ébrenlét-alvás átmenet mind az agy működése, mind pedig a motoros aktivitás szempontjából számos változással jár: a csökkenő vázizomzat-aktivitás és -tónuson túl az autonóm motoros aktivitás is csökken, ami alacsonyabb vérnyomást, lassabb szívritmust és egyéb fiziológiás változásokat is eredményez. Ismeretes, hogy az alváshiány jelentős szereppel bír a cardiovascularis betegségek, mint például a magas vérnyomás vagy az ischaemiás szívbetegség kialakulásában. Az alvás és a cardiovascularis rendszer közötti pontos kapcsolat, főképp az idegi áramkörök szintjén, egyelőre nem kellően feltérképezett. A cardiovascularis szabályozás egyik fontos idegi mechanizmusa a baroreflex, ami egy negatív feedback-mechanizmuson alapszik, amelynél az artériás vérnyomás növekedését a perifériás baroreceptorok érzékelik, ezt továbbítják a nyúltvelőben található nucleus tractus solitariusba (nucleus of the solitary tract, NST), ami kompenzációs változások kiváltásával mind a szív-, mind pedig a vasomotor-aktivitás változtatásával a vérnyomás csökkentését idézi elő.

A baroreflexért két különböző útvonal felel. Az egyik az NST-ből a nucleus ambiguusba (Amb) projektáló glutamáterg útvonal, amely az Amb-ban található kolinerg praeganglionaris paraszimpatikus neuronok aktivációjával a szívfrekvencia csökkenéséhez vezet. A másik pedig egy szintén glutamáterg projekció a caudalis ventrolateralis nyúltvelőbe (CVLM), amely az itt található GABAerg neuronokon keresztül gátló hatást fejt ki a rostralis ventrolateralis nyúltvelőben (RVLM) található szimpatikus adrenerg neuronokra, ezzel a vasomotor-tónus és a vérnyomás csökkenését idézve elő.

Ismeretes, hogy non-REM (NREM) alvásban a baroreflex kisebb vérnyomásváltozásokra is reagál, továbbá a reflex által kiváltott válasz is nagyobb az éber állapothoz képest. A baroreflex szabályozását vélhetően a középagyból, a periaquaductalis szürkeállományból (PAG), valamint a hypothalamusból származó ingerületek végzik, amelyek mindegyikében megtalálhatók az alvás-ébrenlét ciklust szabályzó neuronok. Az viszont nem ismeretes, hogy mintegy fordított irányban a cardiovascularis szabályozásért felelős idegi áramkörök képesek-e az agy állapotának befolyásolására.

Yao és munkatársai a Neuron-ban megjelent cikkükben optogenetikai és kemogenetikai módszerekkel adtak választ a fenti kérdésre. A vizsgálatot szabadon mozgó egerekben végezték. Először aktivitásfüggő genetikai címkézéssel megjelölték azokat az NST-beli sejteket, amelyek fenilefrin (egy vazokonstriktor, amelynek beadása vérnyomás-növekedéshez és csökkent szívfrekvenciához vezet) adására aktiválódtak (NST^PE-TRAP). Ezek a sejtek in situ hibridizációs tesztek alapján nagyrészt glutamáterg sejteknek bizonyultak. Mivel a fenilefrin a vérnyomás növelésén kívül egyéb fiziológiás változásokat is okozhat, a szerzők optogenetikai és elektrofiziológiai módszerekkel a megjelölt sejtek tüzelési mintázatát összevetették az egy időben mért vérnyomással és szívfrekvenciával, így sikerült igazolni, hogy a fentebb megjelölt sejtek valóban baroszenzitívek voltak.

Ezt követően az NST^PE-TRAP sejtek aktivációjának hatásait mérték meg. A sejtek aktivációja csökkentette a vérnyomást és a szívfrekvenciát, ami egybevág az NST baroreflexet mediáló szerepével. Az aktivációt követően végzett EEG- és EMG-vizsgálatok pedig azt igazolták, hogy ezek a sejtek csökkentik az egerek éberségét és növelik a NREM-alvás mennyiségét. Optogenetikai módszerekkel azt is sikerült igazolni, hogy az aktivált sejtek száma korrelál a vérnyomáscsökkenés és az NREM-alvás növekedésének mértékével. Fordítva, az NST^PE-TRAP sejtek inaktivációja NREM-alvás csökkenéséhez és fokozott éberséghez vezetett, ami alapján az NST neuronjainak aktivációja képes az alvás-ébrenlét szabályozására. Retrográd tracing alkalmazásával sikerült kimutatni, hogy az NST^PE-TRAP neuronok monoszinaptikus inputot biztosítanak a vasomotor- (CVLM) és a cardialis (Amb) baroreflex-útvonalnak. A CVLM GABAerg neuronjainak aktivációja az NREM-alvás növekedéséhez és vérnyomás-, valamint szívfrekvencia-csökkenéshez vezetett, ami az ébrenlét során aktív RVLM neuronok optogenetikai gátlásával is előidézhető, így feltételezhető, hogy a CVLM aktivációjának hatása az RVLM adrenerg neuronjainak gátlása által váltódik ki. Ezt az is megerősíti, hogy a CVLM megfelelő GABAerg neuronjainak inaktivációja csökkenti, míg az RVLM neuronjainak inaktivációja növeli az NREM-alvásban töltött időt. Az Amb kolinerg neuronjainak kemogenetikus aktivációja szintén növelte az NREM-ben töltött időt, valamint csökkentette mind a vérnyomást, mind pedig a szívfrekvenciát.

A vizsgálat tehát igazolja, hogy – legalábbis egerekben – a baroreflex-áramkör fontos szabályozója az alvás-ébrenlét ciklusnak. Ennek fényében érdekes megfigyelés, hogy az emberekben a baroreceptorok fekvő helyzetben érzékenyebbek, mint álló helyzetben, így ez is hozzájárulhat ahhoz, hogy szívesebben alszunk fekvő, mint álló helyzetben. Terápiás szereppel bírhat a noninvazív módszerekkel történő baroreceptor-aktiváció, amely az alvásciklus szabályozása által hatékony eszköze lehet az alvászavarok kezelésének.

Szemlézte:

Cséke Balázs dr.

Eredeti közlemény:

Yao Y, Barger Z, Saffari Doost M, et al. Cardiovascular baroreflex circuit moonlights in sleep control. Neuron. 2022;110(23):3986-3999.e6.