Az idegsejteken belüli receptorok is felelősek a szinaptikus plaszticitásért, memóriáért, tanulásért, illetve számos idegrendszeri pathológiáért. A sejtszervecskéken, a citoplazmában és a sejtmag membránján, valamint plazmájában elhelyezkedő intracelluláris, G-fehérjéhez kötött receptorok leírása a depresszió, a szkizofrénia, a fájdalom, az autizmus, a metabolikus reguláció vagy az ischaemiás stroke kezelésének újabb szintje előtt nyit teret.


Az elmúlt évtizedben kiderült: az intracelluláris membránok és a sejtszervecskék nemcsak a receptorok szintetizálásában, lebontásában vagy sejtmembránhoz szállításában játszanak szerepet, hanem sok esetben ezek a receptorok preferált lokációi, azaz a receptorok funkciója sokszor intracellulárisan érvényesül. Bár a receptorok szerepét a központi idegrendszer pathofiziológiájában eddig is széles körben vizsgálták, azt a legtöbb esetben nem tudjuk, hogy az ismert receptorhatások sejtfelszíni vagy intracelluláris receptorok révén érvényesülnek-e. Egyelőre nem ismert, milyen hosszú távú következményei vannak az endoplazmás retikulumon (ER), a sejtplazmában, a maghártyán, a mag plazmájában, a vezikulumokon, a mitokondriumokon, az endoszómákon elhelyezkedő receptorok aktiválódásának, és hogyan különbözik az intracelluláris receptorok jelátviteli útja a sejtfelszíni receptorokétól.

Az American Chemical Society (ACS) Chemical Neuroscience című lapjának közleménye áttekinti az intracelluláris elhelyezkedésű G-fehérjéhez kötött receptorokkal (GPCR) kapcsolatos tudásunkat, kontextusba helyezi a központi idegrendszer intracelluláris GPCR-jeivel kapcsolatos ismereteinket, és felhívja a figyelmet, hogy a gyógyszerkutatás új dimenziója tárul fel, miközben megismerjük az intracelluláris GPCR-ek működését (jelenleg a gyógyszerek 34%-a célozza a GPCR-ek 108 családba tartozó tagjait; G-fehérjéhez kötött receptor pl.: cannabinoid, oxitocin, angiotenzin II, melatonin, ösztrogén, glutamát, acetilkolin).

A tanulás és a memória helyeként azonosított hippokampusz receptorainak expressziós státuszát és a hippokampusz sejtjeinek a receptorhatások következtében folyamatosan változó szinaptikus plaszticitását tanulmányozták eddig a legextenzívebben (a hippokampuszban 300 féle GPCR expresszálódik, ezek közül legalább 20 féle játszik aktív szerepet a szinaptikus plaszticitás alakításában). Mindazonáltal, eddig a hippokampusz esetében is zömmel csak a klasszikus, plazmamembránon elhelyezkedő receptorok jelátvitelét tanulmányozták. Az azonban már bizonyos, hogy csak a mitokondriális CB1-receptorok mediálják a hippokampális szinaptikus transzmissziót és memóriaformációt.

Mitokondriális GPCR-ek: Számos sejttípus esetén vannak angiotenzin I és II receptorok (AT1R és AT2R) a sejtmagon és a mitokondriumokon is, monocyták esetében pl. 40-szer több a mitokondriális AT2R-ek száma, mint a hasonló sejtfelszíni receptoroké. A mitokondriális AT1R-ek aktiválódása a respiráció gátlásához vezet, ami a magasabb rendű agyi funkciókat (pl. tanulás, memória) is befolyásolja. Az életkor előrehaladtával csökken a mitokondriális AT2R-ek, és nő a mitokondriális AT1R-ek száma.
A mitokondriális melatonin 1 receptorok aktiválódása akadályozza a stressz-indukálta citokróm-c-felszabadulást, célzott overexpressziójuk gátolja a neuronok hipoxia/ischaemia miatt bekövetkező sejthalálát.
A központi idegrendszerben legnagyobb számban cannabinoid receptorok találhatók; a jól ismert preszinaptikus plazmamembrán CB1-receptorokon kívül CB1-receptorok vannak az idegsejtek mitokondriumain, endoszómáin, lizoszómáin. A mitokondriális CB1-receptorok aktiválódása rövid távon sejtlégzés- és szinaptikus gátlást okoz, a hosszú távú hatás memóriazavar lehet; úgy tűnik, a bioenergetikai hatás miatt direkt kapcsolat van a mitokondriális CB1-receptorok és a magasabb agyműködés között.
Bár a CB2-receptorokról eddig úgy gondoltuk, hogy a perifériás immunszabályozásban vesznek részt, szubcelluláris frakcionálással és antitestkötő esszék, valamint knock-out állatok alkalmazásával kiderült, hogy a prefrontális kéregben és a hippokampuszban vannak az excitátoros szinaptikus transzmissziót befolyásoló intracelluláris CB2-receptorok.

Endoszómális GPCR-ek: Míg a sejtfelszíni neurokinin-receptorok aktiválódása nem, az endoszómális NK1R aktiválódása idegsejt-excitációt és nocicepciót eredményez.

Az endoplazmás retikulum GPCR-jei: Az ER-en nagyon sok proteinkötött ösztrogénreceptor (GPER) található, az agyban a neuronokban és az asztrocitákban egyaránt (a hippokampusz sejtjeiben a dendriteken sok a sejtfelszíni ösztrogénreceptor is). Egyelőre nem tudjuk, hogy az ösztrogén központi idegrendszeri hatásai (személy- és tárgyfelismerés, térbeli memória, szociális preferenciák, agresszió, dominancia; pozitív hatások depresszió, fájdalom, ischaemiás stroke esetén) mennyiben köszönhetők az intracelluláris receptoroknak, az azonban, hogy egyetlen ligandnak ilyen széles körű hatása lehet, jól magyarázható lehet a különböző lokalizációjú receptorok egymástól független jelátvitelével.
Az ösztrogénreceptorok aktiválódása egyes tumorok növekedését, más tumorsejtek proliferációjának gátlását eredményezi, az ellentétes hatások hátterében a különböző sejttípusok, különböző szubcelluláris lokalizációk és a receptorok által aktivált különböző jelátviteli utak állhatnak. A központi idegrendszer sejtjeiben az ER-en nagy számban találhatók metabotróp glutamát 5 receptorok is (mGlu5), a hippokampuszban ezek felelősek a hosszú távú gátlásért (long term depression/LTD).

Intracelluláris GPCR-ek: a pre- és posztszinaptikusan a citoplazmában elhelyezkedő GPCR-ek bizonyítottan befolyásolják a szinaptikus plaszticitást.


Intracelluláris GPCR-jelátvitel és a szinaptikus plaszticitás betegségei

Egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy az intracelluláris receptorlokalizáció fontos szerepet játszik számos betegségben, ezen belül a szinaptikus plaszticitás betegségeiben is. Az elképzelés maga részben a fragilis X szindróma (FXS) kapcsán tett felfedezésekből származik. Először felfedezték, hogy az FXS gén terméke, a Fragilis X mentális retardációs protein (FMRP) az mGlu5-receptorokhoz kötődve túlzott jelátvitelt okoz, azonban a bíztató állatkísérletek ellenére embereknél mégsem sikerült mGlu5-antagonistákkal helyreállítani a szinaptikus egyensúlyt, és javítani a betegség viselkedéses tüneteit. A jelenlegi elképzelés szerint ennek az lehet az oka, hogy a sejtfelszíni és az intracelluláris receptorok esetében eltérően valósul meg az inhibíció. Nem túlzás tehát azt állítani, hogy paradigmaváltás következett be a GPCR-eket megcélzó gyógyszerkutatásban, így ma már olyan szereket is vizsgálnak, amelyeket a különböző lokalizációjú receptorokra optimalizálnak.


Eredeti közlemény:
Jong YJ, Harmon SK, O’Malley KL. Intracellular GPCRs play key roles in synaptic plasticity. ACS chemical neuroscience. 2018 Feb 6;9(9):2162-72.

Szemlézte:
Kazai Anita dr.