A Nature kiadójának lapjában (Translational Psychiatry) megjelent vizsgálat megmagyarázza a ketamin paradigmaváltást eredményező hatásának mechanizmusát, és biomarkerrel is szolgál a depresszió kezeléséhez. A szubanesztetikus dózisú ketamin alkalmazása paradigmaváltást hozott a depresszió kezelésében, írják a stockholmi Karolinska Institutet klinikai idegkutatói randomizált, placebokontrollált PET-vizsgálatukról beszámoló tanulmányukban, és hozzáteszik: eddig a ketamin antidepresszáns hatását magyarázó elméleteket a glutamát-hipotézis dominálta, mivel bebizonyosodott, hogy a ketamin disszociatív hatásáért a glutamát-NMDA-receptorokat antagonizáló mechanizmus tehető felelőssé (NMDA: N-methyl-D-aszpartát). Állatkísérletekben az is bebizonyosodott, hogy a ketamin antidepresszáns hatása függ a glutamát-AMPA receptoroktól és a szerotonin-(5-HT)1B-receptoroktól is (AMPA: α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsav). A Karolinska kutatói most annak jártak utána, hogy szelektív szerotonin visszavételgátló (SSRI) terápiára rezisztens depressziós betegek agyában hogyan módosítja az 5-HT1B-receptor-kötést és –denzitást a ketaminterápia. A szerzők kifejtik: sok más hatékony pszichiátriai kezeléshez hasonlóan, a ketamin is számos farmakodinámiás hatással bír, így az NMDA-receptor-antagonizmuson kívül az agyi neurotróf faktor (BDNF) termelődésének serkentésével növeli a szinaptikus plaszticitást, továbbá kötődik az opioid, a muszkarinerg, a nikotin- és a szerotonin(5-HT)2-receptorokhoz is, vagyis a ketamin a legtöbb antidepresszánshoz hasonlóan bizonyosan bír szerotonerg hatásal is. Mivel az eddigi PET-vizsgálatok szerint depressziós és poszttraumás stresszben szenvedő betegeknél alacsony a hippokampuszban az 5-HT1B-receptor-kötődés, az 5-HT1B-receptor az antidepresszáns kezelés potenciális célpontja, teszik hozzá Mikael Tiger és munkatársai. A jelenlegi, eddigi legnagyobb esetszámú ketamin-neuroreceptor-hatásokat tanulmányozó PET-vizsgálatukban a kutatók 30 SSRI-rezisztens depressziós beteg 5-HT1B-receptor-kötődését vizsgálták ketamin-infúzió előtt és utána 24–72 órával (ez a periódus a ketamin antidepresszáns hatásának csúcsa). A ketaminterápiában részesültek körében a depresszióval kapcsolatos idegi körök kulcsrégiójának számító hippokampuszban szignifikánsan megnőtt az 5-HT1B-receptor-kötődés (radioaktív [11C]AZ10419369 liganddal vizsgálták), valamint a receptor-denzitás is. Azokban a betegekben, akikben a ketaminkezelést megelőzően alacsonyabb volt az 5-HT1B-receptor-szint, nagyobb volt a terápiás hatás. A terápiás hatást magyarázza, hogy az 5-HT1B-receptor-stimuláció csökkenti a szerotonin- és növeli a dopamin-felszabadulást. A kutatók hozzáteszik: eredményük szerint az 5-HT1B-receptor a depressziós állapot biomarkere, míg az 5-HT1B-receptor-kötődés a ketaminterápiás válasz biomarkere lehet. Egy másik tanulmány, a BMJ kiadójának lapjában (Evidence Based Mental Health) megjelent 2016-os összefoglaló közlemény a depresszióval kapcsolatos elgondolások jelentős fejlődését eredményező ketaminterápia klinikai lehetőségeit tekintette át. Az egyesült államokbeli Icahn School of Medicine at Mount Sinai idegtudósai kifejtik: a világszerte 350 millió embert érintő major depresszió a leggyakoribb betegség, és a hagyományos antidepresszánsok csak a betegek fele esetében enyhítik a tüneteket és számos bizonytalansággal jár használatuk. A depresszió terápiájában 2006 óta vizsgált, és áttörést jelentő ketamin, mint anesztetikum a WHO alapvető gyógyszerek listáján szerepel, és off-label alkalmazzák krónikus fájdalom kezelésére is. Antidepresszánsként a ketamint szubanesztetikus dózisban alkalmazzák 40 perces infúzióban (0,5 mg/ttkg) vagy intranazálisan (az FDA tavaly fogadta be az esketamin-spray-t a terápiarezisztens depresszió kiegészítő kezelésére). Míg a hagyományos antidepresszánsok hatásának kialakulásához 6-12 hétre van szükség, a ketamin 70%-os válaszaránnyal 4 órán belül hat, és egyetlen dózis hatása legalább 7 napig tart. Úgy tűnik, hogy a pozitív hatás bipoláris depresszióban is jelentkezik, de rövidebb ideig tart. A klinikai hatás prediktora a neuropszichológiai teszteljárással kimutatott alacsonyabb processzus-sebesség (hagyományos antidepresszánsok esetén ez rossz terápiás választ jelez előre), a megnövekedett BMI, alkoholizmus előfordulása a családi kórtörténetben és a szorongás. A klinikai gyakorlatban a ketamin alkalmazásához nem szükséges a megelőző antidepresszívumok kimosása. Ismételt infúziók hatását 2016-ig még kevéssé vizsgálták; az akkor ismert vizsgálatok szerint a 3 hét alatt adott 3–6 dózis hatása 25–168 napig tart, és az ismételt infúziókra adott terápiás választ jól előrejelzi az első 1-2 infúzióra adott válasz. A ketamin sürgősségi kezelésre is alkalmas: szignifikánsan csökkenti a szuicid késztetést öngyilkosságot megkísérlőknél (0,2 mg/ttkg-os dózisban 1-2 perc alatt i.v. beadva, 40 perc múlva mérve), szignifikánsan csökkenti továbbá a negatív gondolatokat és az anhedóniát. Gyakori mellékhatása a rövid távú szenzomotoros zavar és disszociáció, továbbá a szájszárazság, tachicardia és vérnyomásnövekedés, ezért a kardiovszkulárs betegeket alkalmazásakor szorosan monitorozni kell. Hosszú távú használat esetén a húgyhólyag-gyulladás és az addikció esélyének növekedése érdemel figyelmet. Összefoglalóan a szerzők kifejtik: a hosszú távú hatások feltárása érdekében további vizsgálatokra van szükség, azonban valószínű, hogy a jövőben a ketamin igen hasznos eszköz lesz a súlyos hangulatzavarok és szorongásos kórképek terápiájában. Szemlézte: Kovács Bence dr. Eredeti közlemények: Tiger, Mikael, Emma R. Veldman, Carl-Johan Ekman, Christer Halldin, Per Svenningsson, and Johan Lundberg. "A randomized placebo-controlled PET study of ketamine´ s effect on serotonin 1B receptor binding in patients with SSRI-resistant depression." Translational psychiatry 10, no. 1 (2020): 1-8. Schwartz, Jaclyn, James W. Murrough, and Dan V. Iosifescu. "Ketamine for treatment-resistant depression: recent developments and clinical applications." Evidence-Based Mental Health 19, no. 2 (2016): 35-38.