A szerotonin nemcsak ingerületátvivőként működik, de a génexpresszió szabályozásában is részt vesz. E felfedezés következtében jobban megérthetjük a normál agyfejlődést, a pszichiátriai és neurodegeneratív betegségeket, és új terápiás módszereket fejleszthetünk ki. A felfedezés, miszerint a szerotonin nemcsak neurotranszmitterként működik, hanem a génexpresszió szabályozásában is részt vesz, drámai fejlemény, hiszen alapjaiban módosítja az eddig érvényes dogmát, nyilatkozta a felfedezéshez vezető munkát irányító Ian Maze, a Icahn School of Medicine at Mount Sinai idegkutatója. A Nature-ben megjelent kutatás eredményeképpen jobban megérthetjük az agyi betegségek, a hangulatzavarok és függőségek, valamint a neurodegeneratív betegségek kialakulását egyaránt. Az eddig érvényben lévő dogma azon az elképzelésen alapult, hogy a különböző neurotranszmitterek – így pl. a szerotonin vagy a dopamin – az idegsejtek membránreceptorainak aktiválása révén működnek, a sejtfelszíni receptorokhoz kötődve szabályozzák a sejtek aktivitását. A szerotonin többek között részt vesz a hangulatszabályozásban, és számos olyan gyógyszer van forgalomban, ami az ingerületátvivő szinaptikus koncentrációját növelve befolyásolja a hangulatot (szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók). A számos kutatóintézet együttműködésében végrehajtott munka most feltárta: a szerotoninnak az ingerületátviteltől független hatása is van. A Princeton University, a Tsinghua University, a University of Pennsylvania, a Salk Institute for Biological Sciences, a Rockefeller University és a Max Delbrück Center for Molecular Medicine idegkutatóiból álló csapat felfedezte, hogy a szöveti transzglutamináz 2 nevű enzim (TGM2) képes arra, hogy a szerotonint a sejtmagban található hisztonfehérjékhez kapcsolja. A hiszton-szerotoniláció következtében fellazul a DNS szerkezete, és az adott területen lehetővé válik a gének átíródása. A kutatók a hiszton-szerotoniláció génexpresszió-fokozó hatását rágcsálók agyában és humán neuronokban egyaránt kimutatták. A kutatók hozzáteszik: elképzelhető, hogy a szerotoninhez hasonlóan más monoamin „neurotranszmitterek” is rendelkeznek egyéb funkcióval. A felfedezés kapcsán számos kérdésre kell majd választ adni, így pl. a következőkre: Hogyan befolyásolja az agyműködést a szerotonin génexpresszióra kifejtett hatása? Közreműködik-e a szerotonin génexpresszióra kifejtett hatása a hangulatszabályozásban? Lehet-e új gyógyszereket kifejleszteni a hiszton-szerotoniláció befolyásolása révén? Képes-e a függőségek kialakulásában közreműködő neurotranszmitter, a dopamin is hisztonfehérjékhez kapcsolódni, és befolyásolni a génexpressziót? Melyek a protein-monoaminiláció funkcionális következményei? Mi a hiszton-szerotoniláció funkciója az agyon kívül jelentős mennyiségű szerotonint termelő másik szervben, a vastagbélben? Mint az idegkutatók tanulmányukban írják, néhány korábbi vizsgálat hívta fel a figyelmüket arra, hogy bár a szerotonin működéséhez alapvető a molekula vezikulumokba csomagolása, a szerotonin extravezikulárisan, a monoamin-termelő sejtek magjában és sejttestében is jelen van. Az is kiderült korábban, hogy a TGM2 segítségével a szerotonin a sejtplazmában képes kovalens kötéssel fehérjékhez kötődni, ezért a kutatók megvizsgálták, bekövetkezik-e ez a sejtmagban is. Mint kiderült, a szerotonin hozzákapcsolódik a sejtmagi fehérjékhez is, és a várakozással ellentétben a hiszton-szerotoniláció nem korlátozódik a szerotinin-termelő sejtekre, továbbá az az agyon és a vastagbélben kívül a szívben, a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben és a herékben is bekövetkezik. Kiderült továbbá, hogy a hiszton-szerotoniláció igen jelentős a pluripotens őssejtekben, miközben azok szerotonin-termelő idegsejtekké alakulnak; hiszton-szerotoniláció hiányában zavart szenved az idegsejtek érése és axonjuk kifejlődése. Összefoglalójukban a kutatók hangsúlyozzák: bebizonyosodott, hogy a speciális promoter régiókban bekövetkező szerotoniláció hatására fokozódik a génexpresszió, így alapvetően módosítanunk kell a szerotonin biológiai aktivitásával kapcsolatos nézeteinket. Eredeti közlemény: Farrelly LA, Thompson RE, Zhao S, Lepack AE, Lyu Y, Bhanu NV, Zhang B, Loh YE, Ramakrishnan A, Vadodaria KC, Heard KJ, Erikson G, Nakadai T, Bastle RM, Lukasak BJ, Zebroski H 3rd, Alenina N, Bader M, Berton O, Roeder RG, Molina H, Gage FH, Shen L, Garcia BA, Li H, Muir TW, Maze I. Nature. 2019 Mar;567(7749):535-539. doi: 10.1038/s41586-019-1024-7. Histone serotonylation is permissive modification that enhances TFIID binding to H3K4me3. dr. Kovács Bence eLitMed.hu 2019. 04. 24.