A T-sejtek heterogén sejtpopuláció, tagjai sejt felszíni markereik, transzkripciós faktoraik és citokintermelésük alapján egymástól markánsan elhatárolható alcsoportokra oszthatóak. Az összes kifejlett T-sejtre jellemző T-sejt-receptor (TCR), a receptor jelátviteléért felelős CD3 és egyéb, jellegzetes T-sejt-markerek - CD2, CD40L, CD28 és/vagy CTLA4, CD5 és CD7 - mellett a helper T-lymphocyták (T ) sejtfelszínükön CD4, míg a szuppresszor vagy citotoxikus T-sejtek (Tc) CD8 markert hordoznak. Míg a CD8+ T-sejtek direkt sejtkapcsolat révén hatnak, addig a CD4+ sejtek jellemzően citokintermelésük révén töltenek be szabályozó funkciókat. Ez a két fő típus sem egységes, és ismereteink bővülésével újabb alcsoportok jellemzése válik lehetővé.

Az egyes sejtcsoportok kialakulása, a T-sejt-differenciálódás az aktivációt követően következik be. A T-sejtaktiváció első lépéseként a T-sejtek az antigénprezentáló sejtekkel (APC) kerülnek közvetlen sejtfelszíni kapcsolatba. Erre azért van szükség, mert a T-sejtek nem képesek a natív antigén felismerésére, csak az APC-k által előzetesen feldolgozott és sejtfelszínükön MHC-fehérjéhez kötött antigénfragmentumot képesek receptorukkal (TCR) érzékelni. Ezt az MHC-antigén és TCR-kötődést a két sejt felszínén további partnermolekulák kötődése követi: a CD40-CD40L, illetve a B7-CD28, illetve számos egyéb sejtfelszíni molekula közötti kapcsolódás, mely mindkét sejt aktivációjához, kostimulációhoz vezet.

A T-sejtek érésük egyik szakaszában párhuzamosan hordoznak CD4 és CD8 sejtfelszíni markert (kettős pozitív sejtek). A megfelelő erősségű antigénfelismerés alapfeltétele a sejt túlélésének. Azok a T-sejtek, amelyek nem képesek erre, vagy túl erősen reagálnak az APC-k által bemutatott MHC-hez kötött saját antigénre, a thymusban elpusztulnak (pozitív, illetve negatív szelekció). A túlélő kettős pozitív sejtek a CD4 vagy CD8 marker közül az egyiket elveszítve naiv CD8+ citotoxikus (Tc0) vagy CD4+ helper (T 0) sejtként kerülnek ki a perifériára. A további fejlődés irányát a környezetben jelen lévő citokinek határozzák meg. Ennek megfelelően alakul ki a használt transzkripciós faktor és a sejt citokintermelése. Az egyes T -alcsoportok strukturális és funkcionális jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze.



A számos T -alcsoport közül legelsőként leírt két al- típus a T 1- és T 2-sejtek, előbbiek a celluláris immunválaszért, utóbbi a humorális immunválaszért, az immunglobulin-termelésért és az allergiás reakciókért felelősek. A T 1-sejtek a TBET (T-box transcription factor) a T 2-k a GATA-3 transzkripciós faktort használják. A T 1-sejtek jellemző citokinje az IL-12 és IFN-γ, a T 2-sejteké az IL-4. A T 1- és T 2-sejtek fiziológiás körülmények között egyensúlyban vannak, bizonyos fertőzések, autoimmun betegségek esetén azonban ez felborul. Rheumatoid arthritisben (RA) például T 1-, szisztémás lupus erythematosusban (SLE) T 2-predominancia ész- lelhető. A citokinkörnyezet változásával a T 1- és T 2-sejtek aránya változik, a két csoport tagjai fejlődésük során - bizonyos érettségi fok eléréséig - egymásba átalakulhat- nak, ezt nevezzük plaszticitásnak. A T 1-irányú differenciálódáshoz szükséges IL-12 magas koncentrációja nem csak a naiv T 0-sejtekből, de a T 2-sejtekből is T 1-sejtek képződéséhez vezethet. Megfordítva, IL-4, illetve IL-10 citokinkörnyezet T 2-irányú differenciálódást eredményez. A későbbiekben kiderült, hogy a T 1/T 2 dichotomia önmagában nem magyaráz meg bizonyos jelenségeket, és a szabályozás kérdései is nyitva maradtak, egészen a Treg- és a T 17-sejtek felismeréséig. Az igen erős sejtes immunválaszra jellemző, a T 1-sejtekhez nem köthető citokin, az IL-17 felfedezése vezetett az azt termelő, és erről elnevezett T 17-sejtek felismeréséhez. A T 17-sejtek sejtfelszíni CCR6 kemokinreceptoruk ligandkötése (CCL20) során aktiválódnak, transzkripciós faktoruk az RORC (retinoid related orphan receptor C), termelt citokinjeik az IL-17A, IL-17F, IL-22 és IL-26. A termelt citokinek aránya és az RORC mellett egyéb, alternatív transzkripciós faktorok alapján a T 17 család további alcsoportokra oszlik (1).

Az IL-17 hatásai számos, IL-17-receptort kifejező sejten érvényesülnek (T-sejt, B-sejt, myelomonocyta, csont- velői stromasejt, endothelsejt, fibroblast, chondrocyta, osteoclast). Az endothelsejtek IL-6- és IL-8-, illetve szöveti faktor termelésének serkentése révén fokozza a thombosiskészséget, illetve erősen proinflammatorikus hatású. Az utóbbi hatáshoz az epithelsejtek és fi broblastok IL-6-, IL-8-, GM-CSF-, valamint a monocyta-makrofág sejtek IL-6- és TNF-α-termelésének fokozása is hozzájárul (2).

Az IL-17 a makrofágok mátrixmetalloproteináz-termelésének és a chondrocyták NO-termelésének serkentése révén az arthritises porckárosodásban, az osteoblastok RANKL-expressziójának serkentése révén az osteoclastogenesisben, így az osteoporosisban és az RA-s eróziók kialakulásában is szerepet játszik. A másik fontos T 17-citokin, az IL-22 elsősorban a keratinocytákon hat, és a psoriasis kialakulásában visz jelentős szerepet (3). A T 17-sejtek IL-22-t termelő sejtcsoportját újabban külön sejtpopulációként, T 22-sejtekként is emlegetik, de az irodalom nem egységes. Elsősorban mennyiségi különbségek vannak jelen, míg a klasszikus T 17-sej- tek főként IL-17-et és kisebb mennyiségű IL-22-t termelnek, addig a T 22-sejtek fordítva. Az utóbbiak az RORC transzkripciós faktor mellett AHR-t is használnak (4, 5).

A T 17-sejtek újabban leírt alcsoportja a T 17.1- sejtek, melyek T 17- és T 1-jellemzőket párhuzamosan hordoznak. Mindkét sejtcsoportra jellemző transzkripciós faktort használják (RORC és TBET), és az IL-17 citokinek mellett a T 1-re jellemző IFN-γ-t is termelnek. Kortikoszteroidra nem érzékeny, a jelenleg leginkább patogénnek tartott T 17-sejtféleség (6).

A T 17-sejtek a klasszikus sejtes autoimmun kórképek, mint az RA, sclerosis multiplex mellett a jellemzően B-sejtes SLE-ben a szervi károsodások kialakulásában is szerepet játszanak (7). Egy másik fontos T -sejt-szubpopuláció a regulatorikus T-sejtek (Treg), jellemző sejtfelszíni markerük a CD25, transzkripciós faktoruk a Foxp3. A természetes Treg-ek (nTreg) közvetlenül a thymusból kerülnek a perifériára, míg az indukált Treg-ek (iTreg) a naiv T-sejtek- ből (T 0) fejlődnek ki, TGF-β és IL-2 citokinkörnyezet hatására (8). A Treg-ek feladata (9) az effektor sejtek gátlása, az immunválasz erősségének beállítása, autoimmun folyamatok gátlása perifériás tolerancia kialakításával, allergiás folyamatok gátlása, orális tolerancia kialakítása, anyai tolerancia a magzattal szemben, kommenzális baktériumok védelme. A regulatorikus T-sejtek az effektor T-sejtekre gyakorolt regulatorikus funkciójukat több módon látják el: gátló citokinek (IL-10, TGF-β) termelése útján, adenozintermeléssel (metabolikus gátlás), granzymtermelés révén az effektor sejtek direkt cytolysisével, illetve indirekt úton, a dendritikus sejtekre gyakorolt gátló kostimulációval a CTLA4 ligandon keresztül. Ez utóbbi következtében a gátolt dendritikus sejt nem képes pozitív kostimulációt nyújtani az effektor T-sejtnek.

Transzkripciós faktoruk, a Foxp3 defektusa számos autoimmun kórkép kialakulásában szerepet játszhat, leírták IPEX-szindróma (immundiszreguláció, polyendocrinopathia, enteropathia), SM, 1-es típusú diabetes mellitus, SLE esetében. Az elmúlt években leírt újabb T -sejttípus az IL-6 és IL-21 jelenlétében kifejlődő, BCL6 transzkripciós faktort használó, follicularis helper T-sejt (Tfh), mely a másodlagos nyirokszervek centrum germinativumában a T-sejt-zónában alakult ki a T 0-sejtekből, innen a B-sejt-zóna felé haladva az intermedier területen a B-sejteket a B7 molekulán keresztül serkenti (kostimuláció). Ennek eredményeként következik be azok szomatikus mutációja, affinitásérése, osztályváltása, majd a B-memória és plazmasejtek képződése (10). A follicularis helper sejtek teszik lehetővé az autoimmun folyamat által érintett célszervekben a centrum germinativumok létrejöttét (például RA-s synovium, lupus nephritisben a vese). Bizonyos szisztémás autoimmun kór- képek súlyos formáiban Tfh-k a perifériás vérben is megjelenhetnek (11). Végezetül a T 2-sejtekhez hasonló sejtcsoport a T 9, mely IL-9-termelése után kapta a nevét. TGF-β jelenlétében alakul ki a T 0- vagy T 2-sejtekből. Feladata a tumor ellenes immunitás, szerepet játszik szervspecifikus autoimmun kórképek (uveitis, encephalitis, colitis), illetve légúti allergiák kialakulásában.

Összefoglalva: a T-sejt-szubpopulációk a naiv T 0-sejtekből jönnek létre jellegzetes citokinkörnyezetben. A környezeti tényezők változásával a T -szubpopulációk változhatnak, egymásba átalakulhatnak, epigenetikai tényezők által vezérelt plaszticitás figyelhető meg. Az adott betegségre, illetve annak aktivitására jellemző eltérések jönnek létre. A várható célzott kezelések elsősorban a kostimulációt, illetve az adott transzkripciós faktorok működését befolyásolhatják.

Dr. Polgár Anna
ORFI. III. Sz. Reumatológia Osztály, Budapest

Irodalom


1. Paulissen SM, van Hamburg JP, Dankers W, Lubberts E. T e role and mo dulation of CCR6+ T 17 cell populations in rheumatoid arthritis. Cytokine 2015 Jul;74(1):43-53. doi: 10.1016/j.cyto.2015.02.002. Epub 2015 Mar 28.
2. Miossec P, Kolls JK. Targeting IL-17 and TH17 cells in chronic infl am- ma tion. Nat Rev Drug Discov 2012 Oct;11(10):763-76. doi: 10.1038/ nrd3794.
3. Rahmoun M, Molès JP, Pedretti N, Mathieu M, Fremaux I, Raison-Peyron N, Lecron JC, Yssel H, Pène J. Cytokine-induced CEACAM1 expression on keratinocytes is characteristic for psoriatic skin and contributes to a prolonged lifespan of neutrophils. J Invest Dermatol 2009 Mar;129(3):671- 81. doi: 10.1038/jid.2008.303. Epub 2008 Oct 9.
4. Leipe J, Schramm MA, Grunke M, Baeuerle M, Dechant C, Nigg AP, et al. Interleukin 22 serum levels are associated with radiographic progression in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:1453-7.
5. Hao J-Q. Targeting interleukin-22 in psoriasis. Infl ammation 2014;37:94-9.
6. Cosmi L, Liotta F, Maggi E, Romagnani S, Annunziato F. T 17 and non- classic T 1 cells chronic infl ammatory disorders: two sides of the same coin. Int Arch Allergy Immunol 2014;164:171-7.
7. Crispín JC, Tsokos GC. Interleukin-17-producing T cells in lupus. Curr Opin Rheum 2010;2:499-503.
8. Milojevic D, Nguyen KD, Wara D, Mellins ED. Regulatory T cells and their role in rheumatic diseases: a potential target for novel therapeutic development. Pediatr Rheumatol Online J 2008 Dec 1;6:20. doi: 10.1186/1546-0096-6-20.
9. Corthay A. How do regulatory T cells work? Scand J Immunol 2009 Oct;70(4):326-36. doi: 10.1111/j.1365-3083.2009.02308.x.
10. Liu X, Nurieva RI, Dong C. Transcriptional regulation of follicular T-helper (Tfh) cells. Immunol Rev. 2013 Mar;252(1):139-45. doi: 10.1111/imr.12040.
11. Simpson N, Gatenby PA, Wilson A, Malik S, Fulcher DA, Tangye SG, et al. Expansion of circulating T cells resembling follicular helper T cells is afi xed phenotype that identifi es asubset of severe systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2010; 62:234-44. [PubMed: 20039395]

__

ENR- 2016- 04-02.
Lezárás dátuma: 2016. április 20.



Pfizer Gyógyszerkereskedelmi Kft.
1123 Budapest, Alkotás u 53. MOM Park, A épület /Tel: 4883700/
www.pfizer.hu