Több mint egy évszázaddal ezelőtt Sir William Osler kanadai orvos, a Johns Hopkins kórház egyik alapító professzora a következőket mondta: „...amikor egy arthritises beteg besétál az első ajtón, szívem szerint a hátsó ajtón távoznék…”. Szakmai gyakorlatom kezdetén egyáltalán nem volt ritka különböző gyógyászati segédeszközöket látni a rendelők váróhelyiségeiben, mint ahogyan az ortopédiai beavatkozások száma is igen magas volt.

Szerencsére nagyon messze vagyunk már Sir William Osler szavaitól, a cél mára a személyre szabott kezelés, és a remisszió vagy az alacsony betegségaktivitás elérése lett. Az egyre bővülő ismeretek, új bizonyítékok és új terápiás lehetőségek vezetnek azon „áldásos teherhez”, hogy a nagy reumatológustársaságok (EULAR, ACR) két-három évente szakmai ajánlásaikat megújítsák. Az ajánlások a terápiás cél mellett a kezelés személyre szabásának érdekében egyre több szempontot vesznek figyelembe. Az EULAR ajánlása 2013-ban készült, az ACR pedig pár hónapja dolgozta át korábbi, 2012-es ajánlását.

A rheumatoid arthritis (RA) kezelésével kapcsolatos új ACR-ajánlást 2015. év végén tették közzé. Az ajánlás igen széles körű, magába foglalja a hagyományos betegségmódosító szerek, a biológiai terápiás szerek, a tofacitinib és a szteroid alkalmazását, megkülönböztetve a korai és a nem korai rheumatoid arthritis kezelését. Javaslatot tesz továbbá a nagy kockázatú társbetegséggel rendelkező RA-s betegek (hepatitis B-, C-fertőzöttek, pangásos szívbetegségben szenvedők, rosszindulatú betegségben és súlyos fertőzésben szenvedők) kezelésére. Útmutatást ad a védőoltások alkalmazására a DMARD/biológiai terápia megkezdésekor vagy az azokkal történő kezelés alatt, a tbc-szűrésre a biológiai, tofacitinibterápia elkezdése előtt és alatt, valamint a tradicionális DMARD-kezelés során szükséges laboratóriumi ellenőrzésekre.

Az új ACR-ajánlás sajátságai

Az ajánláshoz Leonard H. Calabrese professzor írta a vezércikket (1). Az új ajánlás nem különbözik radikálisan a korábbiaktól, de mégis különbözik. Új módszert alkalmaz, ami jobb átláthatóságot biztosít, és betegközpontúbb, mint a korábbiak. A szociális és gazdasági befolyásra is kitér, amit azonban jelenleg orvosolni nem nagyon tudunk. Emellett Calabrese professzor három dolgot emelt ki:
1. A treat-to-target stratégiát – ami napjainkban a mindennapi klinikai gyakorlat részévé vált – az ajánlás is teljes szívvel támogatja. Az elérendő terápiás cél a remisszió vagy az alacsony betegségaktivitás, ez nem is kérdéses. Azonban ennek a stratégiának korlátai is vannak: a reumatológiai gyakorlatban a mindennapi betegellátás során a vizitek egy részénél nem történik rendszeres mérőszám-meghatározás (betegségaktivitás stb). Ráadásul időhiány miatt a megfelelő vizitgyakoriság is hiányzik. Harmadsorban a társbetegségek miatt egyes betegeknél agresszív terápia – bár a reumatológiai gyulladásos betegség kezelése adott esetben azt igényelné – nem kivitelezhető.
2. A másik fontos és jelentős paradigmaváltás az új ACR-ajánlás hozzáállása a biológiai kezeléshez. Impresszív, hogy az új ajánlás már széles körben, egyenrangúan szerepelteti a biologikumokat, és nem korlátozza ezeket a TNF-alfa-gátlók amúgy nagyszerű csoportjára. Ez egybehangzik a jelenlegi reumatológiai gyakorlattal: a reumatológusok gondolatai már nem csak a TNF-alfa-gátlók körül forognak, ha a terápiás célt el szeretnék érni. Ez azoknál a betegeknél különösen fontos, akiknél a társbetegség miatt nem TNF-alfa-gátló típusú biologikumtól nagyobb előny várható. A Janus-kináz-gátlók ígéretes csoportja is szerepet kap az ajánlásban – egyelőre azonban kissé hátrább sorolva, mint az az eredményeik alapján várható lenne. A tapasztalatok bővülésével azonban a következő ajánlásokban vélhetően ez a csoport is a helyére kerül.
3. A harmadik terület a komorbiditások kérdése. A személyre szabott terápia kialakításakor egyre fontosabb a társbetegségek figyelembevétele, a kérdés azonban rendkívül nehéz és összetett. Az új ACR-ajánlás is óvatos a kérdésben, a 2008-ban megalkotott szűrési ajánlásokat éppen ezért nagyjából változatlanul hagyta (HBV, HCV).

Mindamellett egy nagyszerű új ajánlás látott napvilágot, és bár a tengerentúl, néhány szempontját érdemes átnéznünk. Az ajánlás elkészítését gondos előkészítés előzte meg. Az egyik legfontosabb módszer az ajánlás alapjául szolgáló irodalmi adatok értékelése és az ajánlási módszer kidolgozása (GRADE) (1, 2). Az ajánlás megkülönbözteti a korai és a késői rheumatoid arthritis kezelési algoritmusát. Következzen néhány gondolat az ajánlásból (2, 3).


Korai RA (hat hónapnál rövidebb ideje fennálló betegség) kezelésének javaslata

A célértéknek megfelelően kell a beteget kezelni (4).Alacsony betegségaktivitás esetén, a korábban szintetikus DMARD-kezelésben nem részesült betegnél DMARD-monoterápia bevezetése ajánlott (methotrexat, MTX), szemben a kétszeres (5, 6), vagy háromszoros kombinációs kezeléssel (7). Közepes vagy fokozott betegségaktivitás esetén, a korábban szintetikus DMARD-kezelésben nem részesült betegeknél DMARD-monoterápia bevezetése javasolt (5–7).

Amennyiben a DMARD-monoterápia ellenére (szteroiddal vagy a nélkül) a betegség aktivitása közepes vagy magas marad, DMARD kombinációs terápia, vagy TNF--inhibitorok (TNFi), vagy non-TNFi biologikum bevezetése ajánlott (minden esetben MTX-kezeléssel vagy a nélkül, a választás sorrendje nem meghatározott) (8).

Amennyiben a DMARD-terápia ellenére (szteroiddal vagy a nélkül) a betegség aktivitása közepes vagy magas marad, a TNFi-monoterápia vagy a TNFi + MTX kezelés ajánlatos (9, 10). Amennyiben a DMARD-terápia ellenére (szteroiddal vagy a nélkül) a betegség aktivitása közepes vagy magas marad, akkor az eddigi terápiát kis dózisú szteroiddal kell kiegészíteni.

A betegség akut fellángolása esetén rövid hatású szteroid adása javasolt, a lehető legkisebb dózisban és a lehető legrövidebb ideig (17, 18, 19).A korai RA-kezelés ajánlásához magyarázatként hozzáfűzték, hogy korai RA-ban alacsony betegségaktivitás mellett a monoterápia jobban tolerálható, mint a kombinált terápia. MTX az elsőként választandó szer.


Nem korai, már legalább hat hónapja fennálló RA kezelésének ajánlása

A célérték szerinti kezelési elvet kell követni (13, 14). Alacsony betegségaktivitás esetén, a szintetikus DMARD-ot korábban nem kapó betegnél DMARD-monoterápia bevezetése ajánlott, elsőként választandó szer itt is az MTX. Közepes vagy fokozott betegségaktivitás esetén, a korábban szintetikus DMARD-kezelésben nem részesült betegeknél DMARD-monoterápia bevezetése javasolt (MTX).

Amennyiben a DMARD-monoterápia ellenére a betegség aktivitása közepes vagy magas marad, DMARD kombinációs terápia, vagy TNFi bevezetése, vagy non-TNFi biologikum vagy tofacitinib bevezetése ajánlott (minden esetben MTX-kezeléssel vagy a nélkül, a választás sorrendje nem meghatározott).

Amennyiben a TNFi-terápia ellenére a betegség aktivitása közepes vagy magas marad, azoknál a betegeknél, akik DMARD-kezelésben egyidejűleg nem részesülnek, a TNFi-monoterápia folytatása helyett a kezelés kiegészítése javasolt egy vagy két DMARD-készítménnyel (15, 16). Amennyiben a TNFi-terápia ellenére a betegség aktivitása közepes vagy magas marad, más támadáspontú biológiai készítményre ajánlott váltani (MTX-szel vagy a nélkül).

A betegség akut fellángolása esetén rövid hatású szteroid adása javasolt, a lehető legkisebb dózisban és a lehető legrövidebb ideig (17, 18, 19). Remisszió esetén a terápia csökkenthető (szintetikus DMRARD, TNFi, non-TNFi biológiai készítmény, tofacitinib). Alacsony betegségaktivitás esetén folytatni kell a szintetikus DMARD, a TNFi, a non-TNFi biológiai szer vagy a tofacitinib adását. Remisszió elérése esetén sem ajánlott az RA terápiáját teljesen felfüggeszteni.


A szintetikus DMARD-terápia mellett szükséges laboratóriumi ellenőrzések
gyakorisága

Gyakori laboratóriumi ellenőrzésre van szükség a szintetikus DMARD-terápia első három hónapjában, később, ha dózist módosítunk, eltérést észlelünk a laborértékekben, illetve több társbetegség fennállása esetén. MTX, leflunomid és sulfasalazin adásakor a terápia első három hónapjában 2–4 hetente, a terápia 3–6 hónapjában 8–12 hetente, hat hónap után 12 hetente ajánlják a laboratóriumi kontrollt. Hydroxichloroquin adásakor csak a terápia elkezdése után szükséges.

Tbc-szűrés: a 2015-ös ajánlás csak annyiban tér el a korábbitól, hogy belekerült, a tofacitinibterápiában részesülőknél is olyan tbc-szűrésnek kell történnie, mint a többi biológiai terápia esetén.


Nagy kockázatú rheumatoid arthritisben szenvedő betegek kezelése

Az ajánlás részletesen kitér a pangásos szívbetegség, a hepatitis B és C, malignus folyamatok, lymphoproliferativ betegségek, szolid tumorok stb. esetén a különböző kezelési lehetőségekre (20, 21).


Oltások alkalmazása

Az ACR javasolja minden 50 év feletti, RA-ban szenvedő betegnek a biológiai terápia/tofacitinibterápia elkezdése előtt bizonyos kórokozók – Pneumococcus, influenza, hepatitis B, humán papillomavírus, herpes zoster – ellen védőoltás beadását.
A terápia alatt élő, gyengített kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható (herpes zoster). Az elölt kórokozót, illetve részletét tartalmazó védőoltások beadása viszont mindenképpen ajánlott, már a terápia elkezdése előtt. Egyes terápiák – például rituximab – gyengítik a védőoltások hatását (22).


Összefoglalás

A jól felépített ACR-ajánlás a célérték szerinti kezelést folyamatosan szem előtt tartva tesz javaslatot az RA gyógyszeres kezelésére. Különválasztja a korai és a nem korai RA kezelésének stratégiáját. Elhelyezi a tofacitinibet a terápiás stratégiában. Amikor az ajánlásban többféle gyógyszer adhatósága szerepel, akkor nem állít fel sorrendiséget a szerek között, egyenrangúan kezeli a lehetőségeket. Külön foglalkozik a súlyos kísérő betegségekben is szenvedő RA-s betegek gyógyszeres kezelésével, iránymutatást ad olyan esetekre is, melyeknél eddig a terápia adása, -váltás sok fejtörést okozott. Kitér a tbc-szűrésre, a védőoltásokra, gyakorlati útmutatót ad a laborvizsgálatok elvégzésének gyakoriságához. Az új ACR-ajánlás több pontban is eltér az EULAR javaslatai­tól és a magyar ajánlásoktól (23).

Dr. Lányi Éva
Budai Irgalmasrendi Kórház, Reumatológia, Budapest


Irodalom

1. Calabrese LH. Editorial to the new ACR guideline_Healio Rheumatology, March 2016.
2. Singh JA, Saag KG, Bridges SL JR, Akl EA, Bannuru RR, Sillivan MC, et al. American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid arthritis, 2015. Arthtitis Care &ResearchDOI10.1002/acr.22783
3. Guyatt G, Oxman AD, Sultan S, Brozek J, Glasziou P, Alonso-Coello P, et al. GRADE guidelines: 11. Making an overall rating of confidence in effect estimates for a single outcome and for all outcomes. J Clin Epidemiol 2013;66:151-7.
4. Verstappen SM, Jacobs JW, van der Veen MJ, Heurkens AH, Schenk Y, ter Borg EJ, et al. Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open-label strategy trial). Ann Rheum Dis 2007;66:1443-9.
5. Capell HA, Madhok R, Porter DR, Munro RA, McInnes IB, Hunter JA, et al. Combination therapy with sulfasalazine and methotrexate is more effective than either drug alone in patients with rheumatoid arthritis with a suboptimal response to sulfasalazine: results from the double-blind placebo-controlled MASCOT study. Ann Rheum Dis 2007;66:235-41.
6. Haagsma CJ, van Riel PL, de Jong AJ, van de Putte LB. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. Br J Rheumatol 1997;36:1082-8.
7. Moreland LW, O’Dell JR, Paulus HE, Curtis JR, Bathon JM, St.Clair EW, et al. A randomized comparative effectiveness study of oral triple therapy versus etanercept plus methotrexate in early aggressive rheumatoid arthritis: the Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial. Arthritis Rheum 2012;64:2824-35.
8. Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a phase IIIb, multinational, prospective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38.
9. Fleischmann R, Cutolo M, Genovese MC, Lee EB, Kanik KS, Sadis S, et al. Phase IIb dose-ranging study of the oral JAK inhibitor tofacitinib (CP-690,550) or adalimumab monotherapy versus placebo in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum 2012;64:617-29.
10. Van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, Lee EB, Garcia Meijide JA, Wagner S, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012;367:508-19.
11. Van Everdingen AA, Jacobs JW, Siewertsz van Reesema DR, Bijlsma JW. Low-dose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis: clinical efficacy, diseasemodifying properties, and side effects: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med 2002;136:1-12.

12. Kirwan JR, Hallgren R, Mielants H, Wollheim F, Bjorck E, Persson T, et al. A randomised placebo controlled 12 week trial of budesonide and prednisolone in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:688-95.
13. Fransen J, Moens HB, Speyer I, van Riel PL. Effectiveness of systematic monitoring of rheumatoid arthritis disease activity in daily practice: a multicentre, cluster randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2005;64:1294-8.
14. Grigor C, Capell H, Stirling A, McMahon AD, Lock P, Vallance R, et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a singleblind randomised controlled trial. Lancet 2004;364:263-9.
15. Kameda H, Ueki Y, Saito K, Nagaoka S, Hidaka T, AtsumiT, et al. Etanercept (ETN) with methotrexate (MTX) is better than ETN monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis despite MTX therapy: a randomized trial. Mod Rheumatol 2010;20:531-8.
16. Van Riel PL, Taggart AJ, Sany J, Gaubitz M, Nab HW, Pedersen R, et al. Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate: the ADORE study. Ann RheumDis 2006;65:1478–83.
17. Todoerti M, Scire CA, Boffini N, Bugatti S, Montecucco C, Caporali R. Early disease control by low-dose prednisone comedication may affect the quality of remission in patients with early rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci 2010;1193:139-45.
18. Choy EH, Kingsley GH, Khoshaba B, Pipitone N, Scott DL. A two year randomised controlled trial of intramuscular depot steroids in patients with established rheumatoid arthritis who have shown an incomplete response to disease modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2005;64:1288-93.
19. Buttgereit F, Mehta D, Kirwan J, Szechinski J, Boers M, Alten RE, et al. Low-dose prednisone chronotherapy for rheumatoid arthritis: a randomised clinical trial (CAPRA-2). Ann Rheum Dis 2013;72:204-10.
20. Mann DL, McMurray JJ, Packer M, Swedberg K, Borer JS, Colucci WS, et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation 2004;109:1594-602.
21. Yun H, Xie F, Delzell E, Chen L, Levitan EB, Lewis JD, et al. Risk of hospitalised infection in rheumatoid arthritis patients receiving biologics following a previous infection while on treatment with anti-TNF therapy. Ann Rheum Dis 2015;74:1065-71.
22. Hodinka L, Bálint P, Bender T, Czirják L, Géher P, Héjj G, et al. Az arthritisek kezelése szintetikus és biológiai betegségmódosító gyógyszerekkel. Magyar Reumatológia 2015;56:4-24.
23. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, Buch M, Burmester G, Dougados M, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs:2013 update. Ann Rheum Dis 2014:73:492-509.

____

ENR-2016-08-02, lezárva: 2016. augusztus 22.


Pfizer Gyógyszerkereskedelmi Kft.
1123 Budapest, Alkotás u 53. MOM Park, A épület /Tel: 4883700/
www.pfizer.hu