A gyulladásos reumatológiai kórképek (arthritisek és autoimmun betegségek) nagy részében akcelerált atherosclerosis és következményesen megnövekedett cardiovascularis (CV) morbiditás és mortalitás észlelhető. Ennek háttere leginkább rheumatoid arthritisben (RA) ismert (ezért a továbbiakban döntően erre fókuszálunk), de jellemző a spondylarthritisekre, köszvényre, juvenilis arthritisre, SLE-re, sclerodermára, myositisre is (1,2). Ebben a rövid összefoglalóban áttekintjük a CV betegség kialakulását, a korai felismerés, megelőzés és kezelés lehetőségeit, a gyakorlati ajánlásokat. A reumatológusnak az ilyen betegek gondozása során folyamatosan „résen kell lennie”, mert a CV betegség arthritisekben és autoimmun kötőszöveti kórképekben is vezető halálok.

Az akcelerált atherosclerosis epidemiológiája, gyulladásos és metabolikus tényezői
A klasszikus atherosclerosis nem jár lényeges gyulladással (low-grade inflammation, alacsony CRP-szint). Ezzel szemben például RA-ban a szisztémás gyulladás kihat a szív-ér rendszerre is (2,3). A 17 ország között hazánkat is magába foglaló COMORA vizsgálatban a 4600 RA-beteg 6%-ában észleltek CV eseményt (4). Ugyanez az arány a legnagyobb izraeli egészségügyi adatbázisban 17% volt (5). Az RA-betegek összhalálozása (SMR) háromszor magasabb az átlagpopulációhoz képest, és a halálozás 25–50%-áért CV-betegség a felelős (6). Az arthritis a 2-es típusú diabetesszel azonos mértékű CV rizikót hordoz (7). A CV betegség mellett a stroke és a perifériás érszűkület rizikója is magasabb (8). Sajnos az újabb nagy európai felmérések azt mutatják, hogy bármennyire korán ismerjük fel és kezeljük az arthritiseket, a CV mortalitás az elmúlt hét évben jelentősen nem csökkent (9).

Bár az arthritises betegek számos társbetegségben szenvednek, a gyulladásos aktivitással a CV szövődmé­nyek mutatják a legszorosabb összefüggést (10). Akcelerált atherosclerosisban tehát a gyulladásos tényezők, a betegségaktivitás, a betegségtartam és az akut fellángolások (flare) gyakorisága mind fontos tényező, amelyeket a reumatológusnak észlelnie kell (11). Az arthritises synoviumban és az atherosclerosisos falban hasonló gyulladásos sejtek, mediátorok (citokinek, chemokinek, proteázok) vannak, emellett az autoimmunitásnak (ACAP, anti-oxLDL) is szerepe van, de ezek részletezése meghaladhatja a gyakorló reumatológus érdeklődését (2,3) (1. táblázat).

Az arthritises autoimmun betegek szintén rendelkeznek hagyományos rizikófaktorokkal, bár, mint látni fogjuk, néhány esetben paradox helyzet áll elő. Egy közelmúltbeli metaanalízis alapján az RA-betegek CV rizikója összefüggésben áll a hipertenzióval (relatív rizikó, RR: 1,84), a 2-es típusú cukorbetegséggel (RR: 1,89), a dohányzással (RR: 1,50), az elhízással (RR: 1,16) és a hypercholesterinaemiával (RR: 1,73) (12). A dohányzás nemcsak hagyományos atherogen tényező, de a szöveti citrullináció és a citrullinált fehérjék ellen termelt antitestek (ACPA) révén az RA kialakulásában is részt vesz (13-15). Atherosclerosisban az érfali fehérjék citrullinációját is leírták (16). Arthritises betegekben gyakoribb a metabolikus szindróma (MS) is (RR: 1,24) (17) (1. táblázat).

Érdekes módon, arthritis esetén jellemző a „testsúlyparadoxon” és a „lipidparadoxon”. A szisztémás gyulladás, például a TNF- (klasszikus nevén: cachectin) megnövekedett mennyisége miatt fokozott a katabolizmus, ezért a betegek soványak. RA-ban nem az obesitas, mint inkább a „rheumatoid cachexia” (alacsony BMI) jár megnövekedett össz- és CV mortalitással (18,19). A testalkatra az izomtömeg csökkenése és a fokozott hasi adipositas jellemző (18,20).

Ami a vérzsírokat illeti, a katabolizmusból adódóan az aktív gyulladásos betegek összkoleszterin- (TC), LDL-C- és trigliceridszintje alacsony. E lipidparadoxon lényege, hogy a lipidek és a CRP közt inverz korreláció áll fenn, gyulladásban magas a CRP- és alacsony a lipidszint. A kezelés során a CRP csökken, a TC és LDL-C emelkedik. A biológiai terápia mellett észlelhető lipidszint-emelkedés, amit a kezelőorvos esetleg kórosnak gondolhat, valójában a terápia hatékonyságát jelzi. A gyakorlatban ezért a testsúlyt és a lipideket akkor kell mérni, amikor a betegség gyulladásos aktivitása alacsonyabb, vagyis, mint látni fogjuk, az első lépés a gyulladásos aktivitás csökkentése, majd utána következik az anyagcsere-paraméterek korrekciója (20,21). A mennyiségi eltérések mellett fontos, hogy gyulladásos kórképekben a lipidösszetétel minőségileg is megváltozik, és jelentősen atherogen lipidfrakciók [például piHDL(SAA), sdLDL, oxLDL, Lp(a)] szaporodnak fel. Szerencsére az alapbetegség kezelése a kóros lipidprofilt is helyreállítja (20,22).Arthritisekben inzulinrezisztencia és megnövekedett diabetesrizikó is megfigyelhető, ezért a cukorháztartást is érdemes követni (23).




A CV rizikó meghatározása, diagnosztikus teendők

Az átlagpopulációban a tízéves CV rizikó meghatározására számos pontrendszer terjedt el, amelyek általában a nemet, életkort, dohányzást és a vérzsírértékeket tartalmazzák. A legismertebbek: SCORE, Framingham Risk Score (FRS), Reynolds Risk Score (RRS) és QRISK2. A brit QRISK2 az RA-t már külön rizikótényezőként tartalmazza. A másik három módszer esetében, az EULAR ajánlása szerint (24) a kapott rizikóértéket 1,5-del meg kell szorozni, ha legalább 10 éve fennálló, szeropozitív gyulladásos betegségről, ezáltal akcelerált atherosclerosisról van szó. Nincs nagy különbség a négyféle módszer között (24,25).

Az atherosclerosis és a vasculopathia patofiziológiai eltérései nem invazív ultrahangos módszerekkel követhetők. Mivel ez döntően a kardiológus területe, itt csak nagyon röviden említjük. A preklinikai eltérések jóval megelőzik a klinikai CV eseményt. Legkorábban endotheldiszfunkció alakul ki, melyet az a. brachialis flow-mediált vasodilatatiójának (FMD) mérése tükröz. A carotis intima és media vastagsága (cIMT) és a plakkok jelenléte már a kialakult atherosclerosist jelzi. A folyamat során az artériafal fokozatos merevsége (stiffness) alakul ki, amit a pulzushullám terjedési sebessége (PWV) jelez. A képalkotók használata komoly gyakorlatot igényel, de e technikákkal a vasculatura eltérései már korán kimutathatók (26,27).

Leginkább a laboratóriumi biomarkerek értelmezése jelent gondot, hiszen száznyi sejtfelszíni molekula, mediátor mutatható ki a vérben. Ennek ellenére nem rendelkezünk egyetlen olyan laboratóriumi markerrel sem, ami aranystandard lenne (28). A már említett kötelező laborvizsgálatok (lipidprofil, vércukor, We/CRP) mellett a „multi-biomarker” megközelítés lehet a jövő, amikor egy vérvétellel többfajta fontos markert határozunk meg. Az egyes lipidértékek helyett az aránypároknak (például Atherogen Index – HDL-C/TC vagy apoB/apoA arány) erősebb prediktív értékük van. A vérsejtsüllyedés (We) továbbra is fontos, mert a CRP-nél olcsóbb, és úgy tűnik, a hosszabb távú CV rizikóval szoros összefüggést mutat (22). Egy friss nagy vizsgálatban az LDL-C, HDL-C, We és CRP együtt nagyon jó rizikóbecslést adott (29). Az NT-proBNP és a szenzitív troponin szintje RA-ban magasabb, mindkettő jól korrelál a betegségaktivitással, a CV rizikóval és a halálozással (30).

CV prevenció és terápia gyulladásos reumatológiai kórképekben

A fokozott CV rizikó miatt a hagyományos vasculo­protekció, azaz az acetilszalicilsav, statin, esetleg ACE-gátló adása mindenképpen indokolt (2,24,25). A statinoknak a lipidcsökkentő hatás mellett immunmoduláns hatásai (például citokinek, komplement) is vannak, csökkentik a CRP-t és javítják az endothelfunkciót (). E tekintetben a legnagyobb vizsgálat a TARA (Trial of Atorvastatin in RA) vizsgálat volt, amelyben hathónapos statinkezelés RA-betegekben csökkentette a CRP-t és a betegségaktivitást (32).

A reumatológus szemszögéből talán még fontosabb, hogy a reumatológiai gyógyszerek kedvező, vagy éppen káros hatást fejtenek-e ki a vasculaturára. E tekintetben a nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID) és a kis dózisú kortikoszteroid (KS) -kezelés hatásai kettősek: a gyulladásos aktivitás csökkentése révén akár csökkenthetik is a CV rizikót, önmagukban viszont atherogenek. A legújabb metaanalízisek inkább arra utalnak, hogy a gyulladás visszaszorítása révén inkább előnyös CV hatást fejthetnek ki (33-35). SPA-ban pedig, ahol egyes NSAID szereknek betegségmódosító hatást is tulajdonítanak, a tartósabb NSAID-szedés mellett csökkent CV morbiditást mutattak ki (36). Az NSAID-ek és KS-ek hatásait és mellékhatásait tehát különbözőképpen kell értékelni gyulladásos betegekben, mint az átlagpopulációban (37). Összességében azonban e gyógyszereket a lehető legrövidebb ideig és a legkisebb hatékony dózisban javasolt alkalmazni (24,25). A KS-ek esetében sikerült meghatározni azt a dózishatárt (8 mg metilprednizolon/nap), amely alatt nem várható jelentős CV rizikó (38).



A hagyományos és biológiai betegségmódosító szerek (DMARD) viszont úgy tűnik, tartósan adva csökkentik a CV rizikót gyulladásos kórképekben. A methotrexat (MTX) egyenesen ateroprotektívnek tekinthető, mert bár emeli a homocisztein szintjét, visszafordítja a kóros koleszterintranszportot, miközben nem emeli a lipidszinteket (). Egy nagy 2015-ös metaanalízisben az MTX bármely reumatológiai indikációban csökkentette az összes CV esemény, a myocardialis infarktus (MI), a stroke és a súlyos CV események (MACE) rizikóját (33). Az antimaláriás szerek is csökkentik a lipidszinteket, és javítják a szénhidrátháztartást (40). A biologikumok, mint láttuk, a lipidparadoxon miatt általában kisebb-nagyobb mértékben emelik a lipidszinteket, de a CV rizikóval összefüggő, úgynevezett Atherogen Indexet (HDL-C/TC) nem befolyásolják. Ugyancsak javítják a képalkotókkal vizsgálható endothelfunkciót, és csökkentik az érfali merevséget (). A lipidprofil tekintetében különbség lehet az egyes TNF-gátlók között. Az etanercept kifejezettebb kedvező hatása azzal magyarázható, hogy ez a biologikum a TNF- mellett a szintén atherogen lymphotoxin- szintjét is csökkenti (42). Az anti-TNF kezelés javítja az inzulinszenzitivitást is (43).

Nyilvánvaló, hogy nagyobb metaanalízisekkel lehet megítélni a biológiai szerek CV hatásait. Egyelőre prospektív, kemény CV végpontú vizsgálatot még nem publikáltak, ezért fontosak a döntően retrospektív elemzések. Már 2011-ben az akkor rendelkezésre álló öt nagy vizsgálat metaanalízise arra utalt, hogy az anti-TNF kezelés csökkenti az össz-CV-rizikót (RR: 0,46) (44). Tartósabb kezelés és magasabb kumulatív adag mellett kifejezettebb a CV rizikót csökkentő hatás (). A hagyományos DMARD szerekkel szemben a biológiai terápia mellett ritkább volt az új (incidens) CV esemény (44) és az akut coronariaszindróma bekövetkezte is (47). Összességében a már említett 2015-ös nagy metaanalízis igazolta, hogy a TNF-alfa-gátlás 30–70%-kal csökkenti az összes CV esemény, az MI, a stroke és a MACE rizikóját. Természetesen a legtöbb adat infliximabra, etanerceptre és adalimumabra vonatkozik. Az újabb TNF-gátlókra alig van adat. A rituximab saját vizsgálatunkban is javította a vascularis funkciót és a lipidprofilt (41,48). Az eddigi klinikai vizsgálatokban egyik biologikum (TNF-gátlók, rituximab, abatacept, tocilizumab) esetében sem észleltek a CV rizikó fokozódására utaló jelet (41,49-52). Néhány prospektív, a biológiai szerek CV hatására irányuló vizsgálat folyamatban van (53). A gyógyszerek mellett egyre több evidencián nyugvó adat van a nem gyógyszeres eljárások, elsősorban a gyógytorna, a mozgás hasznosságáról. RA-ban egyéni aerobiktorna javította az endothelfunkciót és a cardio-respiratoricus állapotot (54,55).


Az EULAR gyakorlati ajánlása

Az EULAR először 2010-ben publikálta a CV ad hoc bizottság ajánlását, ami tárgyalt több, a fentiekben részletezett kérdést (rizikóbecslés 1,5-szeres szorzóval, hagyományos vasculoprotekció, a gyulladás mérséklése, az NSAID- és KS-szerek használatának minimalizálása, dohányzásról leszokás) (). Ezen ajánlásokat 2015-ben aktualizáltuk, és 11 pontban foglaltuk össze (25) (2. táblázat). A megújított ajánlásban az RA mellett nagyobb figyelem irányul a spondylarthritisekre. Rizikófelmérést legalább ötévente javasolt végezni.

Ami a prevenciót illeti, egy nemrég publikált kitűnő ajánlás részletesen foglalkozik a gyulladás leszorításával, a CV rizikófelméréssel és a rizikótényezők elkerülésével, az acetilszalicilsav szedésével, valamint az influenza- és pneumococcusvakcinációval (56).


Dr. Szekanecz Zoltán
Debreceni Egyetem, ÁOK, Reumatológiai Tanszék, Debrecen


Irodalom

1. Shoenfeld Y, Gerli R, Doria A, Matsuura E, Cerinic MM, Ronda N, et al. Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases. Circulation 2005;112(21):3337-47.
2. Szekanecz Z, Soltész P, Kerekes Gy, Szűcs G, Szántó S, Tímár O, Dér H, et al. Akcelerált atherosclerosis és vasculopathiák autoimmun-reumatológiai betegségekben. Immunol Szemle 2010;II/2:4-14.
3. Szekanecz Z, Kerekes G, Kardos Z, Baráth Z, Tamási L: Mechanisms of inflammatory atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Curr Immunol Rev 2016, in press.
4. Gullick NJ, Evans HG, Church LD, Jayaraj DM, Filer A, Kirkham BW, et al. Linking power Doppler ultrasound to the presence of th17 cells in the rheumatoid arthritis joint. PLoS One 2010;5(9).
5. Houri Levi E, Watad A, Whitby A, Tiosano S, Comaneshter D, Cohen AD, et al. Coexistence of ischemic heart disease and rheumatoid arthritis patients-A case control study. Autoimmun Rev 2016;15(4):393-6.
6. Van Doornum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 2002;46(4):862-73.
7. Peters MJ, van Halm VP, Voskuyl AE, Smulders YM, Boers M, Lems WF, Visser M, Stehouwer CD, et al. Does rheumatoid arthritis equal diabetes mellitus as an independent risk factor for cardiovascular disease? A prospective study. Arthritis Rheum 2009;61(11):1571-9.
8. Yeremenko N, Paramarta JE, Baeten D. The interleukin-23/interleukin-17 immune axis as a promising new target in the treatment of spondyloarthritis. Curr Opin Rheumatol 2014;26(4):361-70.
9. Nishimoto N, Kishimoto T. Humanized antihuman IL-6 receptor antibody, tocilizumab. Handb Exp Pharmacol 2008;(181):151-60.
10. Hueber AJ, Asquith DL, Miller AM, Reilly J, Kerr S, Leipe J, Melendez AJ, et al. Mast cells express IL-17A in rheumatoid arthritis synovium. J Immunol 2010;184(7):3336-40.
11. Girolomoni G, Griffiths CE, Krueger J, Nestle FO, Nicolas JF, Prinz JC, Puig L, Stahle M, et al. Early intervention in psoriasis and immune-mediated inflammatory diseases: A hypothesis paper. J Dermatolog Treat 2015;26(2):103-12.
12. Brulhart L, Nissen MJ, Chevallier P, Gabay C. Tocilizumab in a patient with ankylosing spondylitis and Crohn’s disease refractory to TNF antagonists. Joint Bone Spine 2010;77(6):625-6.
13. Klareskog L, Padyukov L, Lorentzen J, Alfredsson L. Mechanisms of disease: Genetic susceptibility and environmental triggers in the development of rheumatoid arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol 2006;2(8):425-33.
14. Padyukov L, Silva C, Stolt P, Alfredsson L, Klareskog L. A gene-environment interaction between smoking and shared epitope genes in HLA-DR provides a high risk of seropositive rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50(10):3085-92.
15. Szodoray P, Szabo Z, Kapitany A, Gyetvai A, Lakos G, Szanto S, Szucs G, et al. Anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies in association with genetic and environmental factors as indicators of disease outcome in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2009.
16. Sokolove J, Brennan MJ, Sharpe O, Lahey LJ, Kao AH, Krishnan E, et al. Brief report: citrullination within the atherosclerotic plaque: a potential target for the anti-citrullinated protein antibody response in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2013;65(7):1719-24.
17. Nishimoto N. Anti-IL-6 receptor antibody). Nihon Rinsho 2005;63(Suppl 5):723-7.
18. Summers GD, Metsios GS, Stavropoulos-Kalinoglou A, Kitas GD. Rheumatoid cachexia and cardiovascular disease. Nat Rev Rheumatol 2010;6(8):445-51.
19. Roubenoff R. Rheumatoid cachexia: a complication of rheumatoid arthritis moves into the 21st century. Arthritis Res Ther 2009;11(2):108.
20. Kerekes G, Nurmohamed MT, Gonzalez-Gay MA, Seres I, Paragh G, Kardos Z, et al. Rheumatoid arthritis and metabolic syndrome. Nat Rev Rheumatol 2014;10:691-6.
21. Myasoedova E, Crowson CS, Kremers HM, Roger VL, Fitz-Gibbon PD, et al. Lipid paradox in rheumatoid arthritis: the impact of serum lipid measures and systemic inflammation on the risk of cardiovascular disease. Ann Rheum Dis 2011, 70(3):482-7.
22. Choy E, Ganeshalingam K, Semb AG, Szekanecz Z, Nurmohamed M. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: recent advances in the understanding of the pivotal role of inflammation, risk predictors and the impact of treatment. Rheumatology (Oxford) 2014;53(12):2143-54.
23. Montecucco F, Mach F. Common inflammatory mediators orchestrate pathophysiological processes in rheumatoid arthritis and atherosclerosis. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(1):11-22.
24. Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, Dijkmans BA, Nicola P, Kvien TK, McInnes IB, et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69(2):325-31.
25. Nurmohamed M. EULAR recommendation update on cardiovascular disease in RA. Ann Rheum Dis 2015;74(Suppl 2):9.
26. Kerekes G, Soltesz P, Nurmohamed MT, Gonzalez-Gay MA, Turiel M, Vegh E, Shoenfeld Y, et al. Validated methods for assessment of subclinical atherosclerosis in rheumatology. Nat Rev Rheumatol 2012;8(4):224-34.
27. Soltesz P, Der H, Kerekes G, Szodoray P, Szucs G, Danko K, Shoenfeld Y, et al. A comparative study of arterial stiffness, flow-mediated vasodilation of the brachial artery, and the thickness of the carotid artery intima-media in patients with systemic autoimmune diseases. Clin Rheumatol 2009;28(6):655-62.
28. Borhani Haghighi A, Safari A. Tocilizumab may be a potential addition to our weapons against neuro-Behcet’s disease. Med Hypotheses 2008;71(1):156-7.
29. Lin P: Targeting interleukin-6 for noninfectious uveitis. Clin Ophthalmol 2015;9:1697-702.
30. Sato T, Minakuchi S, Mochizuki M, Takeuchi M. Acute anterior uveitis after discontinuation of tocilizumab in a patient with rheumatoid arthritis. Clin Ophthalmol 2014;8:187-90.
31. Timar O, Szekanecz Z, Kerekes G, Vegh J, Olah AV, Nagy G, Csiki Z, Danko K, et al. Rosuvastatin improves impaired endothelial function, lowers high sensitivity CRP, complement and immuncomplex production in patients with systemic sclerosis – a prospective case-series study. Arthritis Res Ther 2013;15(5):R105.
32. McCarey DW, McInnes IB, Madhok R, Hampson R, Scherbakov O, Ford I, Capell HA, Sattar N. Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;363(9426):2015-21.
33. Roubille C, Richer V, Starnino T, McCourt C, McFarlane A, Fleming P, Siu S, Kraft J, Lynde C, et al. The effects of tumour necrosis factor inhibitors, methotrexate, non-steroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroids on cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2015;74(3):480-9.
34. Nurmohamed MT, van Halm VP, Dijkmans BA. Cardiovascular risk profile of antirheumatic agents in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Drugs 2002;62(11):1599-609.
35. Boers M. Drugs and cardiovascular risk in inflammatory arthritis: another case of glucocorticoid-bashing? Ann Rheum Dis 2015;74(5):e33.
36. Tsai WC, Ou TT, Yen JH, Wu CC, Tung YC. Long-term frequent use of non-steroidal anti-inflammatory drugs might protect patients with ankylosing spondylitis from cardiovascular diseases: a nationwide case-control study. PLoS One 2015;10(5):e0126347.
37. Poór G. A reumatológia tankönyve. Budapest: Medicina; 2008.
38. del Rincon I, Battafarano DF, Restrepo JF, Erikson JM, Escalante A. Glucocorticoid dose thresholds associated with all-cause and cardiovascular mortality in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2014;66(2):264-72.
39. Ronda N, Greco D, Adorni MP, Zimetti F, Favari E, Hjeltnes G, Mikkelsen K, Borghi MO, et al. Newly identified antiatherosclerotic activity of methotrexate and adalimumab: complementary effects on lipoprotein function and macrophage cholesterol metabolism. Arthritis Rheumatol 2015;67(5):1155-64.
40. Kerr G, Aujero M, Richards J, Sayles H, Davis L, Cannon G, Caplan L, et al. Associations of hydroxychloroquine use with lipid profiles in rheumatoid arthritis: pharmacologic implications. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;66(11):1619-6.
41. Szekanecz Z, Kerekes G, Soltesz P: Vascular effects of biologic agents in RA and spondyloarthropathies. Nat Rev Rheumatol 2009, 5(12):677-84.
42. Garces SP, Parreira Santos MJ, Vinagre FM, Roque RM, da Silva JA. Anti-tumour necrosis factor agents and lipid profile: a class effect? Ann Rheum Dis 2008;67(6):895-6.
43. Burska AN, Sakthiswary R, Sattar N. Effects of Tumour Necrosis Factor Antagonists on Insulin Sensitivity/Resistance in Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 2015;10(6):e0128889.
44. Greenberg JD, Furer V, Farkouh ME. Cardiovascular safety of biologic therapies for the treatment of RA. Nat Rev Rheumatol 2011;8(1):13-21.
45. Nurmohamed M, Bao Y, Signorovitch J, Trahey A, Mulani P, Furst DE: Longer durations of antitumour necrosis factor treatment are associated with reduced risk of cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. RMD open 2015;1(1):e000080.
46. Foeldvari I. New developments in juvenile systemic and localized scleroderma. Rheum Dis Clin North Am 2013;39(4):905-20.
47. Ljung L, Askling J, Rantapaa-Dahlqvist S, Jacobsson L, Group AS. The risk of acute coronary syndrome in rheumatoid arthritis in relation to tumour necrosis factor inhibitors and the risk in the general population: a national cohort study. Arthritis Res Ther 2014;16(3):R127.
48. Kerekes G, Soltesz P, Der H, Veres K, Szabo Z, Vegvari A, Szegedi G, Shoenfeld Y, et al. Effects of rituximab treatment on endothelial dysfunction, carotid atherosclerosis, and lipid profile in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2009;28(6):705-10.
49. Harrold LR, Reed GW, Magner R, Shewade A, John A, Greenberg JD, et al. Comparative effectiveness and safety of rituximab versus subsequent anti-tumor necrosis factor therapy in patients with rheumatoid arthritis with prior exposure to anti-tumor necrosis factor therapies in the United States Corrona registry. Arthritis Res Ther 2015;17:256.
50. Curtis JR, Perez-Gutthann S, Suissa S, Napalkov P, Singh N, Thompson L, et al. Actemra Pharmacoepidemiology B: Tocilizumab in rheumatoid arthritis: a case study of safety evaluations of a large postmarketing data set from multiple data sources. Semin Arthritis Rheum 2015;44(4):381-8.
51. Kirkham BW, Wasko MC, Hsia EC, Fleischmann RM, Genovese MC, Matteson EL et al. Effects of golimumab, an anti-tumour necrosis factor-alpha human monoclonal antibody, on lipids and markers of inflammation. Ann Rheum Dis 2014;73(1):161-9.
52. Szekanecz Z, Szanto S, Szabo Z, Vancsa A, Szamosi S, Bodnar N, Szucs G. Biologics - beyond the joints. Autoimmun Rev 2010;9(12):820-4.
53. Ridker PM, Luscher TF. Anti-inflammatory therapies for cardiovascular disease. Eur Heart J 2014;35(27):1782-91.
54. Calvo-Rio V, de la Hera D, Beltran-Catalan E, Blanco R, Hernandez M, Martinez-Costa L, Loricera J, et al. Tocilizumab in uveitis refractory to other biologic drugs: a study of 3 cases and a literature review. Clin Exp Rheumatol 2014;32(4 Suppl 84):S54-57.
55. Maya JR, Sadiq MA, Zapata LJ, Hanout M, Sarwar S, Rajagopalan N, Guinn KE, Sepah YJ, et al. Emerging therapies for noninfectious uveitis: what may be coming to the clinics. Journal of ophthalmology 2014;2014:310329.
56. Kiechl S, Wittmann J, Giaccari A, Knoflach M, Willeit P, Bozec A, et al. Blockade of receptor activator of nuclear factor-kappaB (RANKL) signaling improves hepatic insulin resistance and prevents development of diabetes mellitus. Nat Med 2013;19(3):358-63.

ENR-2016-08-02, lezárva: 2016. augusztus 22.


Pfizer Gyógyszerkereskedelmi Kft.
1123 Budapest, Alkotás u 53. MOM Park, A épület /Tel: 4883700/
www.pfizer.hu