A Lancet tanulmánya összefoglalja jelenlegi tudásunkat a SARS-CoV-2-fertőzésre adott humorális és celluláris immunválasszal kapcsolatban, és összehasonlítja a természetes, valamint a befogadott, illetve III-as fázisú vizsgálatban lévő vakcinákra adott immunválaszokat.

Az elmúlt 18 évben 3 koronavírus lépte át a fajok közötti határt, és vált képessé humán fertőzést is kialakítani. A már korábban is ismert, szezonális humán fertőzést okozó négy koronavírus-fajta eddig a közösségben szerzett felső légúti fertőzések harmadáért volt felelős. Nemcsak a 2019 decemberében megjelent SARS-CoV-2-vel, de ezekkel a korábbi koronavírusokkal kapcsolatos immunitásról is nagyon keveset tudunk, így egyelőre azt sem értjük, mi az oka, hogy a szezonális humán fertőzést okozó négy koronavírusra adott immunválasz csak rövid élettartamú, 80 naptól néhány évig tart. A négy szezonális humán fertőzést okozó koronavírus közül három, valamint a SARS-CoV-2 esetében is megfigyeltek már reinfekciót. A fertőzést követő rövid ideig tartó immunitás mechanizmusainak megértésére azért is szükség van, mert ezeknek (pl. a csak részlegesen neutralizáló antitestek kialakulása) jelentős következményei vannak a vakcinák által kialakított védelemre és annak időtartamára.

A SARS-CoV-2-re adott humorális immunválasz

A SARS-CoV-2-re adott humorális immunválasz a vírus felszíni glikoproteinjei, ezen belül főleg a tüskefehérje és a nukleokapszid-protein elleni antitestek termelését jelenti. A neutralizáló antitestek legfontosabb célpontja a vírus tüskefehérjéjének a sejtek ACE2-receptoraihoz kötődő receptor-kötő doménje (RBD). A neutralizáló antitestek az antigén mellett az Fc-receptorokat hordozó sejtekkel is interakcióba lépve szabályozzák a beinduló immunválaszt. A COVID-19-ből felépültek vérplazmájában jelentős IgG-, IgM- és IgA-választ lehet kimutatni; az antitest-titer a humorális immunreakció jó biomarkere lehet. Fertőzés esetén a robusztus szerokonverzió (IgM és IgG) a tünetek megjelenése után 7-14 nappal jelenik meg, és a virusclearance után hetekig-hónapokig tart. Az IgA típusú antitestek már a fertőzés első hetében megjelennek, koncentrációjuk a 20-22 napon tetőzik, az IgM-antitestek koncentrációja a 10-12. napon tetőzik, és a tünetek megjelenése utáni 18. napon már jelentősen csökkent. Az IgG-titer a tünetek megjelenése utáni első 3 hétben nő, a 8. hétre lecsökken.

Enyhe COVID-19-betegség után az RBD-specifikus IgG-titer és a nukleokapszid-protein elleni antitest-titer egyaránt 2-4 hónapon belül lecsökken, azaz enyhe betegség után a humorális immunitás rövid életű. Egyes vizsgálatok szerint enyhe betegséggel összehasonlítva, súlyos betegség esetén az IgG-antitest-titer jóval magasabb szintet ér el, és alacsonyabb szintű virusclearance-szel jár együtt. Egy adaptív immunválaszt vizsgáló tanulmány azonban nem talált összefüggést a COVID-19-betegségsúlyosság és a neutralizáló antitestek koncentrációja között, ami arra utal, hogy a SARS-CoV-2-fertőzés megszüntetésében a sejtes immunválasznak is fontos szerepe van. A tünetes COVID-19-betegekben a gyógyulás időszakában jóval magasabb az IgG-titer, mint a tünetmentes fertőzöttek esetén. Más vizsgálatok SARS-CoV-2-fertőzés után 3-4 hónappal már nem tudtak antitestválaszt kimutatni. Egy vizsgálat idősebb (60-85 éves) és középkorú betegeknél jelentősen magasabb SARS-CoV-2-neutralizáló antitestszintet jelentett. Két genetikai tanulmány veleszületett mutációkat azonosított, amelyek megakadályozzák az 1-es típusú interferon-választ, illetve olyan autoantitestek keletkezését eredményezik, amelyek blokkolják az 1-es típusú interferont.

A SARS-CoV-2-re adott celluláris immunválasz

Több vizsgálat is azt mutatta ki, hogy a COVID-19 tüneteinek megjelenése utáni 7-10 napon megnő a CD4+ és CD8+ T-sejtek aránya, majd a 20. nap körül normalizálódik. Egyes vizsgálatokban a SARS-CoV-2-specifikus T-sejtek arányának növekedése összefüggött a betegség súlyosságával, azonban volt olyan vizsgálat is, aminek ezt az összefüggést nem sikerült kimutatni. Ez a kérdés (van-e összefüggés vagy sem) nagyban befolyásolhatja a vakcinafejlesztést.

Egy vizsgálat szerint a CD4+ T-sejt-válasz főleg T-helper (Th1) sejtekből áll, amik nagy mennyiségű IFNγ-t termelnek, és leginkább a vírus tüskefehérjéjére reagálnak (kisebb mértékben a nukleokapszid-proteinre). Nem fertőzött személyekben is ki lehetett mutatni SARS-CoV-2-peptidekre reagáló CD4+, illetve CD8+ T-sejteket (60, illetve 36%-ban), ami arra utal, hogy gyakori az egyéb antigénekkel való keresztreakció.
Egy vizsgálat érdekes eredménye szerint enyhe COVID-19-betegségből gyógyuló személyekben, akikben nem lehetett kimutatni SARS-CoV-2-ellenes antitesteket, detektálható volt T-sejt-válasz.

A germinális központok kialakulása és a follikuláris T-helper sejtek (Tfh) válasza alapvetően fontos a robusztus humorális immunreakcióhoz. Egy post mortem vizsgálat nem talált germinális központokat és Tfh-sejteket COVID-19-ben meghaltak esetén, ami arra utal, hogy legalábbis részben a nem megfelelő Tfh-válasz okozhatja a tartós antitestválasz hiányát SARS-CoV-2-fertőzés esetén.

SARS-CoV-2-ellenes oltások

Jelenlegi tudásunk szerint a COVID-19 elleni védekezéshez és a vakcina által súlyosbított betegség elkerüléséhez fontos a humorális és Th1-sejtek által irányított sejtes immunválasz egyensúlya. A különböző vakcináknak (élő, legyengített vírust tartalmazó vakcina, teljes inaktivált vírust tartalmazó vakcina, vírus-vektoron alapuló vakcina, inaktivált alegység vakcina, nukleinsav-vakcina) különböző előnyei és kockázatai vannak, azonban a legtöbb vizsgálat statisztikai ereje nem alkalmas a nem gyakori mellékhatások kimutatására. A legtöbb vizsgálat nem vont be 18 év alattiakat és 55 évnél idősebbeket, terhesekkel egyetlen vizsgálat sem folyt. A legtöbb vakcina és vakcinajelölt intramuszkuláris beviteli utat használ, holott a nyálkahártya-immunitás szerepe is fontos.

A vizsgálatok szerint az Oxford University és az AstraZeneca hűtést igénylő adenovirus-asszociált SARS-CoV-2-tüskefehérjét tartalmazó oltása kiváltotta a tüskefehérje elleni IgG termelődését és beindította a neutralizáló antitestek termelődését, valamint IFNγ T-sejtes választ is kiváltott a legtöbb személyben, a második dózis pedig tovább növelte a humorális választ.

A Moderna –20°C-os tárolási hőmérsékletet igénylő, mRNS alapú oltása lipid nanorészecskékbe zárt, szekvencia-optimalizált tüskefehérje-mRNS-t tartalmaz, a vizsgálatokban antitest-termelődést, továbbá CD4+ Th1-sejtek felé eltolt sejtes immunválaszt eredményezett.

A Pfizer és a BioNtech –80°C-os tárolási hőmérsékletet igénylő, lipid nanorészecskékbe zárt nukleozid-módosított mRNS-vakcinája RBD-ellenes IgG- és neutralizáló antitest-termelődést indított be. A cég vakcinajelöltjei közül az került a III-as fázisú vizsgálatba, majd forgalomba, amelyik szélesebb T-sejtválaszt generált (nagyobb CD4+ és CD8+ T-sejtválasz a tüskefehérje és az RBD ellen).

A Johnson & Johnson 2–8°C-on tárolandó, vírus-vektoron alapuló vakcinája a teljes tüskefehérjét expresszálja, erős neutralizáló antitestválaszt eredményezve. Az orosz Gamaleya vakcinája szintén tüskefehérjét expresszáló vírus-vektoron alapuló vakcina, RBD-ellenes és neutralizáló antitest-termelődést indított be, valamint az oltás utáni 28. napon csúcsosodó CD4+ és CD8+ T-sejtválaszt. A Sinovac Biotech CoronaVac-ja inaktivált vírust tartalmazó vakcina, két dózissal alkalmazva RBD-ellenes és neutralizáló antitest-termelődést eredményezett, az utóbbi szignifikánsan erősebb volt fiatalabbak (18-39 évesek), mint 40-59 évesek esetében, és akkor, ha a második dózist nem a 14., hanem a 28. nap adták; ennél a vakcinánál nem közöltek celluláris immunválasszal kapcsolatos adatokat. A Sinopharm két aluminium adjuvánssal alkalmazott, inaktivált vírust tartalmazó vakcinája esetében neutralizáló antitestek megjelenését kimutatták, sejtes immunválaszt azonban nem.

Vakcina által súlyosbított betegség

Az antitestfüggő serkentés során a heterotipikus (nem neutralizáló) antitestek a komplementtel vagy az Fc-receptorokkal való interakció révén elősegíthetik a vírusok belépését a sejtekbe, ami virális replikáció nélkül is aktiválhatja a macrofágokat, monocitákat, B-sejteket, és IL-6-, TNFα- és IL-10-termelődést eredményezhet. Felmerült a gyanú, hogy ez olyan személyekben is bekövetkezhet, akik COVID-19 elleni vakcináció után fertőződnek meg SARS-CoV-2-vel. Az Fc-receptorok által mediált antitestfüggő serkentés kockázata az elsődleges antitestválasz csökkenése miatt a SARS-CoV-2-tüskefehérje mutációi révén fokozódhat, azonban erre utaló bizonyítékot a III-as fázisú vizsgálatokban nem találtak.

Összefoglalóan elmondható: alapvető fontosságú, hogy a vizsgálatok a humorális és sejtes immunválasz célpontjait epitóp-szinten tisztázzák, meghatározzák a fertőzés és a vakcináció által létrehozott B- és T-sejt-receptor-repertoárt, és megfejtsék a hosszú távon fennmaradó védettség mechanizmusait.


Szemlézte:
Kazai Anita dr.

Eredeti közlemény:
Poland, Gregory A., Inna G. Ovsyannikova, and Richard B. Kennedy. "SARS-CoV-2 immunity: review and applications to phase 3 vaccine candidates." The Lancet (2020).