A népbetegségnek számító 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében használt orális antidiabetikumok között újabban fontos szerepet nyertek a dipeptidil-peptidáz IV (DPP-4) gátlók. Hatásukat a bélnyálkahártya által termelt inkretinhormon-rendszeren keresztül fejtik ki, a glükagon-like peptid-1 (GLP-1) és gastricus inhibitor polypeptid (GIP) szekréciójának fokozása által serkentik az inzulinelválasztást és gátolják a glükagonfelszabadulást. Alkalmazhatóak első- vagy másodvonalbeli szerként, amennyiben a metformin kontraindikált vagy nem hozott megfelelő eredményt.

Előnyük a többi antidiabetikumhoz képest, hogy alkalmazásuk során ritkábban lép fel hypoglykaemia, nem okoznak testsúlygyarapodást, könnyen adagolhatóak és jól tolerálhatóak. Az ismert pozitív tulajdonságok mellett az utóbbi években új, eddig kevésbé vizsgált hatásaikra is fény derült.

A cardiovascularis kockázat csökkentése

A DPP-4 gátló linagliptin cardiovascularis hatását értékelték egy összehasonlító, fázis III. vizsgálatban. A két éven át tartó, prospektív vizsgálatba olyan 2-es típusú diabeteses betegeket vontak be, akiknél a metformin nem hozott megfelelő terápiás választ, így kezelésüket glimepirid vagy linagliptin adásával kellett kiegészíteni.

Míg a vércukorszint-csökkentés terén hasonló eredményeket sikerült elérni mindkét csoportban, a linagliptinnel kezelt betegek esetében a cardiovascularis események (súlyos angina pectoris, akut myocardialis infarktus, stroke, szívhalál) kisebb százalékban fordultak elő [12 eset (2%) a 776 főből], mint a glimepiridterápiában részesülők körében [26 (3%) esetben a 775 főből]. A linagliptincsoportban csökkent a cardiovascularis kockázat (RR 0,46, 95% CI 0,23-0,91; p = 0.0213) és szignifikánsan kisebb volt a nem halálos kimenetelű stroke előfordulása (RR 0,27, 95% CI 0,08–0,97; p = 0,0315).

A linagliptin cardioprotektív hatását mérték fel egy metaanalízisben nyolc vizsgálat eredményei alapján. A vizsgálatokba összesen 5239 beteget vontak be, akiket más antidiabetikumon túl linagliptid- vagy placebokezelésben részesítettek.

A cardiovascularis kockázat szignifikánsan kisebbnek bizonyult az első csoportban (HR 0,34, 95% CI 0,16–0,70). Az analízisből az is kiderült, hogy a linagliptinnel kezelt betegek esetében a cardiovascularis kockázat kisebbnek bizonyult, mint a sulfanilureával vagy α-glükozidáz-inhibitorral kezelt diabeteses betegek esetében.
Az eredmények hátterében álló mechanizmus még nem teljesen tisztázott. A feltételezett okok között szerepel, hogy a többi orális antidiabetikumhoz képest a linagliptin használata során kevesebb hypoglykaemiás epizód lép fel.

A hypoglykaemia jelentősen rontja a mortalitást, így önmagában is kockázati tényezőnek tekinthető. Ezen kívül a linagliptin használata nem vezet testsúlygyarapodáshoz, kedvezően befolyásolja a lipidprofilt, továbbá ismert antioxidáns hatása is, ami védő faktort jelent az érrendszer számra. Újabb preklinikai vizsgálatok szerint a DPP-4 a gyulladás folyamatában is részt vesz, így a DPP-4 gátlás gyulladásgátló hatású.


Linagliptin veseelégtelenségben

A linagliptin az első olyan DPP-4 gátló, ami főleg a májon és az epeutakon keresztül választódik ki, és csak 5%-ban ürül a vesén keresztül változatlan formában. Míg a többi inkretintengelyen ható szer adagolását meg kell változtatni csökkent vesefunkció esetén, ez a linagliptin esetén nem szükséges.

Egy 133 főt bevonó, egy éven át tartó kettős vak vizsgálat során az egyéb háttérterápiában részesülő betegek véletlen besorolás alapján placebót vagy linagliptint kaptak kiegészítő kezelésként. Az első év végén szignifikáns különbség lépett fel a HBA1C-szint csökkenésében a két csoport között (-0,71% vs. -0,01%, p < 0,0001). Sem a linagliptin, sem a placebo nem befolyásolta azonban a vesefunkciót (eGFR -0,8 vs -2,2 ml/min/1,73 m2) és a vizsgált időintervallum során egyszer sem fordult elő gyógyszer okozta veseelégtelenség. Hypoglykaemiás események mindkét csoportban igen kis számban (összesen háromszor) fordultak elő.

Egy másik összehasonlító fázis III. vizsgálatba 969, linagliptinnel kezelt beteget vontak be. A becsült GFR (eGFR) értékek alapján normális veseműködésű, illetve 2-3-4-es súlyosságú veseelégtenségben szenvedők csoportjába sorolták a résztvevőket. A normál vesefunkciójú betegek esetén a linagliptin átlagkoncentrációja 5,93 nmol/l (56,3%)-nek, míg a különböző vesefunkciójú betegek esetében ez rendre 6,07 nmol/l (62,9%), 7,34 nmol/l (58,6%) és 8,13 nmol/l (49,8%)-nek bizonyult. A vesebetegség nem befolyásolta szignifikánsan a linaglipitinszinteket.

Bár az eredmények eddig igen kecsegtetőek, a témában további kutatások folynak. A jövőben feltehetően még többet tudhatunk meg a DPP-4 gátlók pozitív – és esetleges káros hatásairól.

Forrás:
Baptist Gallwitz. Safety and efficacy of linagliptin in type 2 diabetes patients with common renal and cardiovascular risk factors
Ther Adv Endocrinol Metab. 2013 June; 4(3): 95–105.
doi: 10.1177/2042018813486165


dr. Csontos Ágnes Anna
eLitMed.hu
2013.0719