A klinikai vizsgálatok célja megtalálni a betegségek megelőzésének, diagnosztikájának vagy kezelésének megfelelő módját. A kezelést tekintve a klinikai vizsgálatok célja gyakran annak megállapítása, hogy az új kezelés hatásosabb és kevesebb mellékhatással jár, mint más, már a gyakorlatban használt eljárás. A klinikai vizsgálatokat a félig-kísérletek (1) közé sorolják és akár több vizsgálat együttes kiértékelésére is szükség lehet az eredmények általánosításához (metaanalízis, evidence synthesis). Az Egyesült Államokban 1938 óta szükséges előzetes jóváhagyás a gyógyszerekre (New Drug Application, NDA); célja ugyanaz, mint Európában: a biztonságosság, hatásosság megállapítása, a gyártási folyamatok megfelelőségének megállapítása, a kísérő iratok megfelelőségének, valamint a kockázat/előny arányának a megállapítása a kísérő iratok megfelelőségének, valamint a kockázat/előny arányának a megállapítása. A 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról szól. A következő néhány fogalom ezzel kapcsolatos (2). Klinikai vizsgálat (clinical trial) bármely olyan, emberen végzett orvostudományi kutatásnak minősülő, egy vagy több vizsgálati helyen végzett vizsgálat, amelynek célja egy vagy több vizsgálati készítmény • klinikai, farmakológiai, illetve farmakodinámiás hatásainak feltárása, illetve • által kiváltott nemkívánatos gyógyszerhatás azonosítása, illetve • felszívódásának, eloszlásának, metabolizmusának és kiválasztódásának tanulmányozása, a készítmény ártalmatlanságának, hatékonyságának, előny/kockázat arányának igazolása céljából (ide nem értve a beavatkozással nem járó vizsgálatokat); • multicentrikus klinikai vizsgálat azonos vizsgálati terv szerint, de egynél több vizsgálati helyszínen, egynél több vizsgáló által elvégzett olyan klinikai vizsgálat, amelynél a vizsgálati helyszínek Európai Gazdasági Térségben (a továbbiakban: EGT), illetve az Európai Közösséggel vagy az EGT-vel megkötött nemzetközi szerződés alapján az EGT tagállamával azonos jogállást élvező államban (a továbbiakban: EGT-megállapodásban részes állam) és harmadik országokban lehetnek. A 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendeletben további fogalmakat is meghatároznak: Vizsgálati készítmény (investigational medicinal product, IMP): aktív hatóanyag vagy placebo; Megbízó (sponsor); Vizsgáló (investigator); Vizsgálatvezető (principal investigator, PI); Vizsgáló részére összeállított ismertető (investigator’s brochure); Vizsgálati terv (protocol); Vizsgálati alany (subject); Beleegyező nyilatkozat (informed consent); Toborzás (recruitment); Nemkívánatos esemény (adverse event, AE); Mellékhatás (adverse reaction, AR); Súlyos mellékhatás vagy súlyos nemkívánatos esemény (serious adverse reaction or serious adverse event); Nem várt mellékhatás (unexpected adverse reaction); Egyenértékűségi vizsgálat (equvivalence study); SUSAR (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction). Nem minősül klinikai vizsgálatnak a beavatkozással nem járó vizsgálat (non-interventional trial), amelyben: a) a gyógyszer rendelése nem a vizsgálat céljából történik, és b) gyógyszert a klinikai gyakorlatban szokásos módon, a forgalomba hozatali engedély feltételeinek megfelelően rendelik, és c) a betegnek egy adott kezelési stratégiába való bevonását nem határozzák meg előzetesen egy vizsgálati tervben, hanem a gyógyszert az aktuális klinikai gyakorlatnak megfelelő módon rendelik, és annak rendelése világosan elválik a betegnek a vizsgálatba való bevonására vonatkozó döntéstől, és d) a betegen a szokásos klinikai gyakorlaton túlmenően kiegészítő diagnosztikai vagy monitoring eljárást nem alkalmaznak, és e) az összegyűjtött adatok elemzésére kizárólag epidemiológiai módszereket alkalmaznak. Ennek megfelelően nem klinikai vizsgálat az egészségügyi gazdaságtan és eredménykutatás (Health Economics and Outcomes Research, HEOR) és a gyakorlati alkalmazásból nyert bizonyíték (Real World Evidence, RWE) sem. A HEOR olyan tudományág, amelyet a hagyományos klinikai vizsgálatokból származó információ (hatásosság, biztonságosság, minőség) kiegészítésére használnak a döntéshozók támogatásához, a betegeknek a gyógyszerekhez, illetve szolgáltatásokhoz való hozzáférésének javításához. Az RWE egyre nagyobb szerepet játszik az egészségügyi ellátással kapcsolatos döntések meghozatalában. Az FDA növekvő mértékben támaszkodik az RWE eredményeire a hatásosság és biztonságosság postmarketing monitorizálása, valamint a pontosabb szabályozási (regulatory) döntések meghozatala során. Az RWE alapja a nagy gyógyszergyárak által finanszírozott folyamatos adatgyűjtés, adatbázis-építés, és az adatokból az illesztett párok (matched pairs) logikája szerint létrehozott olcsó „kvázi-klinikai” vizsgálat a propensity scores (3–8) módszerével. Az eljárás lényege szerint az összehasonlítandó csoportok a kezelések különbségét kivéve minden tekintetben hasonlítanak egymáshoz (9–12). Minden klinikai vizsgálatot – a biohasznosulás és bio-egyenértékűség vizsgálatokat is ideértve – a helyes klinikai gyakorlat (GCP) elveinek megfelelően, az orvosi kutatás etikai elveiről szóló Helsinki nyilatkozattal összhangban kell megtervezni, elvégezni és jelenteni. A klinikai vizsgálatok tervezése és végzése során a szakmai szabályoknak, így különösen az Európai Bizottság által közzétett, a klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos részletes útmutatók mindenkor hatályos változatának megfelelően kell eljárni, melyeket az OGYÉI magyar fordításban közzétesz. A „klinikai vizsgálat” olyan összefoglaló kifejezés, amely legalább 12 fő dimenzió mentén írható le. 1. dimenzió: A klinikai vizsgálat a célja szerint lehet: – Megelőző célú vizsgálat, amelyben a cél adott betegség vagy annak szövődményei kialakulásának a megelőzése, ideértve az oltások, vakcinák kifejlesztésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokat is. – Szűréssel kapcsolatos vizsgálat, amelynek célja például a rák minél korábbi stádiumban való azonosítása. – Diagnosztikus célú vizsgálat, amelynek célja például a rák minél jobb és kevésbé invazív módszereinek megtalálása. – Kezeléssel kapcsolatos vizsgálatok. – Oltásokkal kapcsolatos klinikai vizsgálatok. – Úgynevezett „low-intervention” klinikai vizsgálatot a protokollban kell definiálni. – Ritka betegségek kezelése (rare diseases); itt általában könnyített elbírálásról van szó. – Életminőséggel kapcsolatos. – Orvosi eszközzel (medical device) kapcsolatos. – Egyéb vizsgálatok. 2. dimenzió: Milyen terápiás területről, indikációról van szó: onkológia, immunológia, kardiológia, anyagcsere-betegségek (cukorbetegség, metabolikus szindróma, köszvény), tüdőbetegségek (NSCLC, COPD), vesebetegségek, a központi, illetve a perifériás idegrendszer betegségei, endokrinológia, mozgásszervi panaszok, bőrbetegségek, fertőző betegségek stb. 3. dimenzió: Milyen országban, földrajzi területen kívánják az eljárást bevezetni (USA: FDA, Európai Unió: EMA, Japán: PMDA stb.). Minden földrajzi területen lehetnek specifikus szabályok, előírások, kívánságok. 4. dimenzió: Milyen előzményekkel és milyen széles körben kívánják a kezelést vagy eljárást bevezetni (törzskönyvezés): Az EU-ban a gyógyszerjelölttel szemben támasztott jogi és szakmai követelmények egységesek, ezek vannak érvényben Magyarországon is. A gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyezése négyféleképpen lehetséges. Az Európai Unióban a legtöbb új gyógyszert úgynevezett centralizált törzskönyvezési eljárással hagyják jóvá. A centralizált eljárás esetében az új gyógyszer dokumentációjának értékelését az Európai Gyógyszerügynökség (European Medicines Agency, EMA) Emberi Felhasználásra Kerülő Gyógyszereket Értékelő Bizottsága (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) végzi, az összes tagállamban érvényes engedélyt pedig az Európai Bizottság (European Commission) adja ki. Kötelező az alkalmazása egyebek mellett a gén- és sejtterápiás, valamint az új hatóanyagot tartalmazó (például rák, AIDS, diabetes elleni) készítményekre. Nemzeti eljárással a csak egy országban törzskönyvezni kívánt gyógyszerek engedélyezése történhet (a törzskönyvezés időszaka 210 nap). Magyarországon a GYEMSZI-OGYI nyilvánítja gyógyszerré a szert államigazgatási határozattal, és adja ki rá az engedélyt. Ez azonban csak Magyarország területére ad forgalmazási jogot. A nemzeti eljárás keretén belül általában a törzskönyv meghosszabbítása, a jelentési kötelezettség változása, farmakovigilancia stb. kerül szóba. A centralizált törzskönyvezési eljárásokon túlmenően létezik még Decentralizált eljárás (DCP) és Kölcsönös elismerési eljárás (MRP). Decentralizált eljárás (DCP) akkor történik, ha a készítmény még egyetlen EU-tagországban sem rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel. Ebben az esetben egyenként, de egyszerre, azonos tartalommal kell benyújtani minden kívánt országban a kérelmet. Az eljárás során az egyik tagállam (referencia-tagállam) karmesterhez hasonlóan irányítja a folyamatot, vigyáz az eljárási határidők betartására, és elkészíti a gyógyszerjelölt molekula értékelő jelentését is. Bármely tagország választható referenciaországnak. Az értékelő jelentéshez szólnak hozzá a társhatóságok, Magyarország részéről a GYEMSZI-OGYI. Magyarország kétféleképpen vehet részt az eljárásban: – referens tagállamként (Reference Member State, RMS): ha a forgalomba hozatali kérelem dokumentációját elsőként az OGYÉI értékeli; – érintett tagállamként (Concerned Member State, CMS): ha az OGYÉI a többi tagállam illetékes hatóságaival egyszerre bírálja el – a referenciaállam által készített értékelő jelentés alapján – a forgalomba hozatali kérelem dokumentációját. A törzskönyvezés időszaka 210 nap. A kölcsönös elismerési eljárás (MRP) olyan készítmény esetén szükséges, amely már legalább egy tagországban rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel. Az a tagállam, ahol a készítmény már forgalomban van, értékelő jelentést készít, majd a második szakaszban az elfogadó országok 90 nap alatt engedélyezik az adott készítményt. Az értékelésre és az engedélyezésre hazánkban a GYEMSZI-OGYI jogosult. A termék törzskönyvezését szintén 210 napos határidővel végzik el. A gyógyszerkutatással, -engedélyezéssel, -forgalmazással kapcsolatos, fontos hazai és uniós szabályok naprakész formában például az alábbi linken érhetők el: https://www.ogyi.hu/EU%20jogszab%C3%A1lyok/ Az Egyesült Államokban minden új gyógyszert centralizált törzskönyvezési eljárással hagynak jóvá (FDA). 5. dimenzió: Milyen fázisú a vizsgálat. A 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendeletben részletesen meghatározzák a klinikai vizsgálatok fázisait is (1), mely szerint – I. fázisú vizsgálat: a vizsgálati készítmény tolerálhatóságának, biztonságosságának, farmakokinetikájának, farmakodinámiás hatásának vizsgálata egészséges önkénteseken vagy speciális betegcsoportokon. Az I. fázisú vizsgálat további célja lehet a terápiás dózistartomány meghatározása; az I. fázisú vizsgálatba bevont a vizsgálati alanyok száma általában 20–80 fő. – II. fázisú vizsgálat: a vizsgálati készítménynek a farmakológiai hatás alapján kiválasztott indikációban végzett vizsgálata, amelynek célja a vizsgálati készítmény hatásosságának igazolása, a dózis-hatás összefüggés megállapítása, az optimálisnak tartott terápiás dózis meghatározása, a biztonságosság és tolerálhatóság vizsgálata; a II. fázisú vizsgálatba bevont a vizsgálati alanyok száma általában 100–300 fő. A II. fázisú vizsgálatokat gyakran II/a és II/b fázisokra bontják. A II/a az úgynevezett POC (proof of concept) fázisa, amikor azt vizsgálják, hogy legalább egyetlen dózis esetén szignifikáns hatást ki tudnak-e mutatni. A II/b a dózismeghatározás (dose-finding) fázisa, amikor azt vizsgálják, milyen az optimális dózis. – III. fázisú vizsgálat: a vizsgálati készítmény hatásosságának, biztonságosságának és tolerálhatóságának igazolására, nagyobb számú betegen, kontrollált, randomizált összehasonlító vizsgálati elrendezésben végzett vizsgálat; a III. fázisú vizsgálatba bevont vizsgálati alanyok száma általában 1000–3000 fő, gyakran 2 × 500 fő bevonásával elvégzett multicentrikus vizsgálat (ún. two pivotal studies). A Covid-19 bizonyos mértékig felülírja a fejlesztésnek ezt a klasszikus fázisát, mivel a szükség törvényt bont. Jelenleg a fejlesztett vakcinák tesztelése milliós humán mintán folyik, és az eredmények monitorozása visszahat a fejlesztésekre is. – IV. fázisú vizsgálat: a forgalomba hozatali engedéllyel már rendelkező vizsgálati készítményt az alkalmazási előírásnak megfelelően felhasználó hosszú távú vizsgálat, melynek célja az előny/kockázat arány, a biztonságosság és tolerálhatóság további vizsgálata. – 0 fázisú klinikai vizsgálat: Az amerikai Food and Drug Administration (FDA) és a Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) új ötlete volt, amelytől azt remélték, hogy modernizálják és gyorsítják a gyógyszerfejlesztés folyamatát (13–15). A 0 fázisú klinikai vizsgálat lehetőségét abban az időszakban vetették föl, amikor a gyógyszerfejlesztés költségei exponenciálisan növekedni kezdtek, veszélyeztetve ezzel az új, innovatív gyógyszerek megjelenését. Az FDA 2006-ban ajánlást adott ki az ún. eIND (Exploratory IND) vizsgálatokkal kapcsolatosan. Ezeket FIH (first in human) vagy FIM (first in man) vizsgálatoknak is nevezték, amelyek lényegük szerint nagyon kis dózissal (mikrodózis) kevesebb mint 15 emberen végrehajtott vizsgálatokat jelentettek. Ezekre azért volt szükség, mert a preklinikai állatkísérletekben, akár majmokban szerzett tapasztalatok nem mindig voltak átvihetők emberre. A TeGenero vállalat például kénytelen volt 2006-ban csődöt jelenteni, mivel a PXL-lel együttműködve elvégzett és balul sikerült 0 fázisú vizsgálatuk után nem akadt befektetője. Kétmillió fontra biztosították a vizsgálatot, amely azonban alulbiztosítottnak bizonyult annak fényében, hogy az egyszerre hat emberen végrehajtott vizsgálat során ún. citokinvihar lépett föl, az emberek feje megduzzadt, végtagjaik megfeketedtek stb., de végül túlélték a vizsgálatot, jóllehet egérben, sőt majomban sem léptek föl ilyen jelenségek. A TGN1412 kódjelű szert olyan autoimmun betegségek ellen kívánták bevezetni, mint a rheumatoid arthritis és a sclerosis multiplex, illetve a leukaemia egyes formái ellen is hatásosnak vélték. A szert úgy tervezték, hogy az a T-lymphocytákban stimulálja a CD28 molekulát úgy, hogy a sejtek minél több citokint termeljenek. Kontroll nélkül azonban ez circulus vitiosushoz és végül citokinviharhoz vezetett (16, 17). – Korai fázisú (early phase) vizsgálat: az ide sorolt vizsgálatok rendkívüli sokfélesége miatt ezek pontos definíciója nem igazán lehetséges (18). A korai fázisú vizsgálatok közé sorolják a generikumok engedélyeztetési eljárásait, amelyekről sokat elárul e vizsgálatok tipikus címe: A gyógyszer biztonságossága, tolerálhatósága, biológiai hasznosulása, bioekvivalenciája, Pk/PD, valamint hatásossága (Safety, tolerability, bioavailability, bioequivalence, Pk/PD and efficacy of the drug). Ezeket a vizsgálatokat gyakran 30 egészséges emberen végzik el. 6. dimenzió: Milyen típusú a kifejlesztett gyógyszer hatásmechanizmusa (hagyományos, innovatív, ezen belül aranyszemcsékre ültetett antitestek és izotópok, ún. biologikum, pl. monoklonális antitest, DNS, RNS, újabban élő malaria falciparum sejtek + sejtölőanyag stb.). 7. dimenzió: Milyen a kipróbált szer adagolásának módja (posology) és a beadás módja. 8. dimenzió: Milyen végpontokon folyik a vizsgálat, mi az elsődleges végpont (kemény végpont), van-e másik elsődleges (co-primary) vagy több (multiple) végpont. Vannak-e másodlagos végpontok (safety végpont). Lehetséges végpontok: hatásarány (response rate), tüneti végpontok, összes túlélés, betegségmentes túlélés, progressziómentes túlélés, első visszaesésig, hospitalizációig eltelt idő, hospitalizációs arány stb. (19, 20). 9. dimenzió: Milyen a kísérleti elrendezés jellege, hány karos (arm) a kezelés, keresztezett (crossover), párhuzamos (parallel), véletlen blokk (randomized block), kiegyensúlyozott elrendezés (balanced design) stb.) (21). 10. dimenzió: Milyen módon történik a mintanagyság meghatározása, mekkora a mintanagyság és mennyi a vizsgálati helyek száma (site), hogyan történik a randomizáció (22) és hogyan történik a vizsgálat tervezése és lefolytatása (hagyományos, szekvenciális és adaptív klinikai vizsgálatok) (23). 11. dimenzió: A teszt- és a kontrollcsoport között a végpontokon mért különbség mikor számít sikeresnek? („jobb, mint” típusú vizsgálat (superiority trial), ekvivalenciavizsgálat (equivalence trial), „nem rosszabb, mint” típusú vizsgálat (noninferiority trial). 12. dimenzió: Az adatkezelés (data management) módja (24), a hiányzó adatok kezelésének a módja (25), a statisztikai feldolgozás módja (egyszerűbb frekventista tesztek, például t-teszt, ANOVA, ANCOVA, többszörös lineáris regresszió, logisztikus regresszió stb., vagy kevert [mixed] modellek, bayesi modellek stb.) (26, 27), hogyan kezelik a multiplicitás kérdését (előre rögzített szekvencia, adatok által vezérelt szekvenciális tesztek, utóbbiakon belül nem paraméteres [Bonferroni, Holm, többlépcsős Bonferroni–Holm, fallback], félig paraméteres [Hochberg, Hommel], paraméteres tesztek /Dunnett/, gatekeeping eljárások, Burman módszere, bayesi modellek stb. (28–30), továbbá milyen szoftvert használnak és milyen programokat alkalmaznak stb.). A klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos vitatott statisztikai kérdéseket tárgyalja Chow (31). A Helyes Klinikai Gyakorlat Irányelveire vonatkozó ICH dokumentumok segítséget nyújtanak a statisztikai feldolgozások egységesítéséhez (32). Egy időben általános problémaként fogalmazódott meg, hogy az új gyógyszerek kifejlesztése lassú, valamint az, hogy kevés az új, innovatív gyógyszer. Erre reflektálva a Semmelweis Transzlációs Medicina Program keretében 2021 szeptemberében 12 hónapos tudományos továbbképzési programot indítanak, amelynek célja a betegellátás, a tudományos tevékenység és az oktatás egységes modellben történő megvalósítása Magyarország klinikai versenyképességének növelése érdekében, amelyben az új, innovatív gyógyszerek fejlesztése is szerepel (33). Jó hír, hogy a rák és más betegségek ellen a személyre szabott orvoslás az új, innovatív eljárások (mRNS stb.) révén elérhető közelségbe került, de ennek költségei a szegényebb országok polgárai részére túl nagyok lehetnek. A klinikai vizsgálatokkal kapcsolatosan gyakori elvárás, hogy azok adott időn belül és adott költségvetéssel készüljenek el. Ez csak úgy lehetséges, hogy a gyógyszergyárak és CRO-k sok évtized alatt kifejlesztett hatalmas dokumentációs, valamint adatfeldolgozó és statisztikai programkönyvtárakkal rendelkeznek, amelyeket a konkrét feladathoz rendszerint már „csak” adaptálni kell. Ezek a féltve őrzött dokumentációs és programkönyvtárak – a megfelelő szervezeti felépítés, az informatikai háttér, a szaktudás, a humán erőforrás, a biztonsági előírások és a tudományos és egyéb hálózati kapcsolatok mellett – a gyógyszergyárak és CRO-k legnagyobb és legféltettebb kincsei közé tartoznak. Ebben a tudományos alapon működő ipari környezetben az együttműködés és a kommunikációs képesség minden morzsája aranyat ér (34, 35). Molnár D. László dr. orvos-biostatisztikus Irodalom 1. Reichardt C. Quasi-Experimentation. A Guide to Design and Analysis. The Guilford Press; 2019. 2. https://ogyei.gov.hu/klinikai_vizsgalatok 3. Faries DE, Leon AC, Haro JM, Obenchain RL. Analysis of Observational Health Care Data Using SAS. SAS Institute Inc, Cary, NC, USA; 2010. 4. Guo S, Faser MW. Propensity Score Analysis. Sage Publications; 2015. 5. Leite W. Practical Propensity Score Methods Using R. Sage Publications; 2017. 6. Bai H, Clark MH. Propensity Score Methods and Applications. Sage Publications; 2019. 7. Dinya E, Molnar DL, Mészáros J, Solymosi N. Biometria a Klinikumban. Feladatok bayesi megoldása. Budapest: Medicina Könyvkiadó; 2019. 8. Austin PC. An Introduction to Propensity Score Methods for Reducing the Effects of Confounding in Observational Studies. Multivariate Behav Res 2011 May; 46(3):399-424. Published online 2011 Jun 8. https://www.doi.org/10.1080/00273171.2011.568786. PMCID: PMC3144483. PMID: 21818162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21818162/ 9. Rubin DB, Thomas N. Matching using propensity scores. Relating theory to practice. Biometrics 1996;52:249-64. https://www.doi.org/10.2307/2533160 10. Rubin DB. Estimating causal effects from large data sets using propensity scores. Annals of Internal Medicine 1997;127:757-63. 11. Rubin DB. Using propensity scores to help design observational studies. Applications to the tobacco litigation. Health Services and Ourcome Research Methodology 2001;2(3-4):169-98. 12. Rubin DB. Matched sampling for causeal effects. Ney York: Cambridge University Press; 2006. 13. Lappin G, Garner RC. Big physics, small doses: the use of AMS and PET in human microdosing of development drugs. Nat Rev Drug Discov 2003;2:233-40. CAS PubMed Google Scholar. 14. Combes RD. et al. Early microdose drug studies in human volunteers can minimise animal testing: proceedings of a workshop organised by volunteers in research and testing. Eur J Pharm Sci 2003;19:1-11. CAS PubMed Google Scholar. 15. Bergstrom M, Grahnen A, Langstrom, B. Positron emission tomography microdosing: a new concept with application in tracer and early clinical drug development. Eur. J. Clin. Pharmacol 2003;59:357-66. PubMed Google Scholar. 16. Nagle M. (29-Jan-2007). Northwick trial tragedy: scientists reveal how 'cytokine storm' started. HTTPS://WWW.OUTSOURCING-PHARMA.COM/ARTICLE/2007/01/29/NORTHWICK-TRIAL-TRAGEDY-SCIENTISTS-REVEAL-HOW-CYTOKINE-STORM-STARTED 17. Clair, EWS. (2008). The calm after the cytokine storm: lessons from the TGN1412 trial. J Clin Invest 2008 Apr;118(4):1344-7. https://www.doi.org/10.1172/JCI35382. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18357347/ 18. Julious SA, Tan SB, Machin D. An Introduction to Statistics inEarly Phase Trials. Wiley-Blackwell; 2010. 19. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Oncology Center of Excellence, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). December 2018. Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry 20. Alonso A, Bigirumurame T, Burzykovski T, Buyse M, Molenberghs G, Muchene L, et al. (2017). Applied Surrogate Endpoint Evaluation Methods with SAS and R. CRC Press 21. Machin D, Payers P. Randomized Clinical Trials. Design, Practice and Reporting. Wiley-Blackwell) 2010. 22. Rosenberger WF, Lachin JM. Randomization in Clinical Trials. Theory and Practice. 2nd edition. 2016. 23. Grieve AP. Adaptive Clinical Trials: Historical Development With Examples (Chapman & Hall/CRC Biostatistics) 2021. 24. Prokscha S. Practical Guide to Clinical Data Management. 3rd edition. CRC Press), a hiányzó adatok kezelésének a módja. 2011. 25. Molnár DL. A hiányzó adatok lehetséges befolyása a kezelések-hatásának-megítélésére a rendszerezett szakirodalmi áttekintésekben. Imputációs vizsgálat ismertetése. LAM 2021;31(1–2):57–61.) 26. Everitt BS, Pickler A. Statistical Aspects of the Design and Analysis of Clinical Trials. Imperial College Press 2004. 27. Congdon PD. Bayesian Hierarchical Models. With Applications Unisng R. 2nd editiion. CRC Press 28. Burman CF, Sonesson C, Guilbaud O. A recycling framework for the construction of Bonferroni-based multiple tests. Stat Med 2009 Feb 28;28(5):739-61. https://www.doi.org/10.1002/sim.3513. 29. Molnár DL. A Bonferroni-korrekciótól az adaptív klinikai vizsgálatokig. A multiplicitás kezelése a klinikai vizsgálatokban. LAM 2015;25(1-2):52-60. 30. Dmitrienko A, D’Agostino RB. Multiplicity Considerations in Clinical Trials. N Engl J Med 2018;378;22. www.nejm.org May 31. 31. Chow S-C. Controversial Statistical Issues in Clinical Trials. CRC Press, 2011. 32. https://ett.aeek.hu/wp-content/uploads/2016/09/gcp.pdf 33. Semmelweis University. Translational Medicine Program. https://semmelweis.hu/english/research/translational-medicine-program/ 34. Earnes A. Essentials of a Successful Biostatistical Collaboration. CRC Press; 2017. 35. Dinya E. Humán gyógyszerfejlesztés. Budapest: Medicina Kiadó; 2006.