A vakcinafejlesztésnek alapvető változáson kell átesnie: a jövőben a kórokozók sajátosságai mellett a beoltandó populációk különbségeit is figyelembe kell venni.


Bár a vakcináció az egyik legsikeresebb közegészségügyi intervenció, a klasszikus vakcinafejlesztés leginkább empirikus alapokon folyik, a vakcinák biztonságossági és immunogenitási profilja pathogén-specifikus. Az oltási rezsimek minden beoltandó számára ugyanazt az oltást ajánlják, holott jól ismert: a beoltott egyén sajátosságai – életkor, nem, komorbiditások, egyéb infekciók, mikrobiom – jelentősen befolyásolják a vakcinációra adott individuális választ. A Frontiers in Immunology összefoglaló közleménye áttekinti a férfi, illetve női nem hatását az oltásokkal kapcsolatos immunválaszra, és az „ugyanazt az oltást mindenkinek”, illetve az „egy kórokozó, egy vakcina” szemlélet helyett a különböző populációkat figyelembe vevő oltásfejlesztési és oltási stratégia mellett érvel.

A nők általában erősebb veleszületett és adaptív immunválaszt produkálnak, ami a fertőzés gyorsabb eliminációjához vezet, illetve nagyobb koncentrációban expresszálják az antitesteket és magasabb a T-sejt-aktivációjuk szintje, ami miatt ellenállóbbak a fertőzésekkel szemben. Míg a nők erősebb vakcina indukálta humorális és celluláris immunogenitása előnyös a hatékonyság szempontjából, a fokozott reaktogenitás nők esetében negatívan befolyásolja az oltások biztonságosságát: felnőtt nők körében több mellékhatás jelentkezik (pl. fájdalom az injekció beadásának területén, myalgia, fejfájás). Mindezek ellenére a vakcinajelöltek klinikai vizsgálatának tervezésekor a nemet sokszor nem veszik figyelembe, így fordulhatott elő például, hogy egy herpes simplex ellen fejlesztett vakcina a 3-as fázisú vizsgálatban hatástalannak bizonyult, és csak a post hoc elemzés derítette ki, hogy bár a férfiakra nem hat, az oltás nők körében kifejezetten hatékony. Hasonló meglepetéssel zárult egy influenzaoltás vizsgálata is, amiben az derült ki, hogy a vakcina a nők esetében a férfiakhoz képest fele akkora dózissal hatékony.

A vakcináció nem specifikus immunhatásai nemtől függő módon befolyásolják az egyéb kórokozókra adott immunválaszt is, így nők körében vakcináció után nagyobb lehet az egyéb fertőző betegségekkel kapcsolatos morbiditás és mortalitás. Ez magyarázhatja, hogy a nagyobb titerű kanyaróvakcinát alkalmazó klinikai vizsgálatok után a soron következő diftéria-tetanusz-pertussis oltás, illetve az inaktivált poliovirus vakcina adminisztrációja a lányok körében emelkedett mortalitással járt együtt. Egy malária elleni oltás post hoc vizsgálata során is az derült ki, hogy lányok körében megemelkedett a bármilyen okból bekövetkező mortalitás.

Az immunitás nemspecifikus eltérései hormonális és genetikai eltérésekre vezethetők vissza.

A hormonális hatást magyarázza, hogy számos immunsejt rendelkezik ösztrogén-, androgén- és progeszteronreceptorral. A nemi hormonok szintje nemcsak a nemek között tér el, de változik az egész élet során, így az immunválasz nemcsak a nők és a férfiak között tér el, de más és más pre- és posztmenopauzában lévő nők, nemi ciklusuk különböző fázisaiban lévő premenopauzális nők, illetve gyermekek és felnőttek esetében is. Bár a menstruációs ciklus befolyásolja az immunsejtek számát és aktivitását egyaránt (így pl. ovuláció előtt, magas ösztrogénszintnél a legmagasabbak az antitestszintek), a nemihormon-szintek fluktuációja és a vakcinákra adott válasz közötti összefüggéseket eddig nem vizsgálták.

A vakcinációra adott válasz nemi különbségei már gyermekkorban jelentkeznek, azaz genetikai és epigenetikai tényezők is befolyásolják. Így pl. a hepatitis B, a diftéria, a szamárköhögés, a Pneumococcus, a veszettség, a malária és a humán papillomavirus elleni oltások is nagyobb immunválaszt eredményeznek lányok körében. Mivel az X-kromoszóma számos génje immunfunkciót szabályoz, ennek oka az X-kromoszómához kötött gének eltérő aktivitása lehet: a nők körében az X-kromoszómák génjeinek 15–23%-a elkerüli az epigenetikus csendesítést, így mindkét allél szimultán aktiválódik. Ez magyarázhatja azt is, hogy nők körében gyakoribbak az autoimmun szindrómák (pl. szisztémás lupus).

A genetikai magyarázatnak a microRNS-ek nemspecifikus expressziója is része: a 800 microRNS 10%-át az X-kromoszóma tartalmazza, míg az Y-kromoszóma csak két microRNS-t kódol. A microRNS-ek a fehérjekódoló gének expresszióját szabályozzák, és az elmúlt évtizedben kiderült: nagy szerepük van mind a veleszületett, mind az adaptív immunválasz kialakulásában. Az X-kromoszómák microRNS-einek nem teljes epigenetikus csendesítése nők esetében több microRNS expresszálódását eredményezi; kanyaróoltás esetében már kimutatták, hogy a B-sejtek microRNS-expressziójának szintje korrelál a neutralizáló antitestek mennyiségével.

Az immunválasz nemcsak a nők és férfiak körében eltérő, a hormonális és genetikai, valamint életkori eltérések, a különböző társbetegségek és eltérő mikrobiomok miatt a különböző populációk eltérő módon reagálnak az oltásokra. Az egyedi sajátosságokat a post hoc elemzések helyett már a klinikai vizsgálatok tervezésénél is figyelembe kellene venni, aminek eredményeképpen a különböző populációk különböző dózisokban, különböző időpontokban, eltérő intervallumokban kaphatnák a személyre szabottabb módszerekkel készült, speciális vakcinaplatformokon előállított oltásokat. Mindez nagyban megnövelné az oltások hatékonyságát és biztonságosságát egyaránt.

Szemlézte:
Kazai Anita dr.

Eredeti közlemény:
Fathi A, Addo MM, Dahlke C. Sex differences in immunity: implications for the development of novel vaccines against emerging pathogens. Frontiers in Immunology 2020;11:3469.