Edward Jenner, Louis Pasteur és a humán immunológia első aranykora után reális esély van arra, hogy hamarosan bekövetkezik a második aranykor, és a rendszerimmunológia révén alapvető új ismereteket szerzünk az ember biológiájáról.

Bár az állatmodellek használatával óriási eredményeket ért el az immunológia és az orvostudomány, a rendszerimmunológia elmúlt évtizedbeli fejlődése révén túlléphetünk az állatmodellek korlátain, és direkt, reprodukálható módon tanulmányozhatjuk a humán immunrendszert, írják Bali Pulendran és Mark M. Davis, a Stanford Egyetem immunológusai. A Science-ben megjelent összefoglaló szerint az új paradigma, azaz a rendszerimmunológia – a nagy áteresztőképességű és egyetlen sejt vizsgálatát is lehetővé tevő omikák, az epigenetikai modifikáció (kromatin-hozzáférhetőség) mérésére alkalmas ATAC-szekvenálás és a mesterséges intelligencia alkalmazása – felgyorsítja a vakcinák, valamint az autoimmun betegségek és tumorok elleni terapeutikumok fejlesztését.

A szerzők hangsúlyozzák: a biológia egyéb területeihez hasonlóan, az immunológia is sokat köszönhet az állatoknak, az állatmodellek használatának. A modern immunológia alapító paradigmáját, a klonális szelekció elméletét patkánykísérletekben igazolták, a thymus-ban születő T-limfocitákat egerekben fedezték fel, a T- és B-limfocitáknak az adaptív immunrendszer szervezésében betöltött szerepét csirkékben tanulmányozták, a veleszületett immunrendszer pathogén-érzékelő Toll-like receptorait egerekben és gyümölcslegyekben ismerték fel, az immunválasz központi irányítóinak, a dendritikus sejteknek a működését egerekben írták le. Mindazonáltal, érdemes az immunológia atyjainak tartott Edward Jenner és Louis Pasteur embereken végzett kísérleteire is emlékezni, még akkor is, ha a himlő és a veszettség elleni védőoltással kapcsolatos vizsgálataik ma nem kapnának etikai engedélyt.

A genetikai változatosságot és a környezettel való kapcsolatot negligáló, beltenyésztett és steril bélrendszerű egerekkel végzett kísérletek számos sikeres humán terápia kifejlesztéséhez is hozzájárultak (pl. anti-tumornekrózisfaktor terápia reumatoid artritiszben, immunterápia metasztatikus melanómában), azonban napjainkban egyre több kudarccal szembesülünk az állatkísérletes eredmények humán gyógyászatba való átfordítása során. Nevezetes kudarc volt a főemlősökben vizsgált anti-CD28 antitest theralizumab emberekben való alkalmazása (mind a hat önkéntes kórházi ápolásra szorult, négyen több szervet érintő diszfunkció miatt) vagy a HIV-fertőzés arányának növekedése egy szintén főemlősökben kikísérletezett, adenovírus-vektort alkalmazó HIV-ellenes vakcina alkalmazását követően.

Az állatmodellek kudarcai után a rendszerimmunológia a humán modell alkalmazásának alapvető fontosságát hangsúlyozza: a rendszerbiológia a nagymennyiségben rendelkezésre álló fenotípusos adatok felhasználásával együtt lehetővé teszi az emberi immunrendszert alkotó molekuláris hálózatok feltérképezését. A rendszerimmunológia azért alkalmas kiemelten arra, hogy alapvető új ismereteket szerezzen az ember biológiájával kapcsolatban, mert az immunrendszer sejtvonalait egyszerű vérvétellel rutinszerűen vizsgálják szinte valamennyi embernél, és a sejtvonalak transzkriptomikával, proteomikával, metabolomikával, sejttömeg-citometriával, kromatin-hozzáférhetőségi vizsgálattal nyert adatai korábban elképzelhetetlen mennyiségű információt nyújtanak azzal kapcsolatban, hogy hogyan reagál a humán immunrendszer a vakcinációra, a fertőzésekre, a rákra vagy az autoimmun betegségek során. A nagy áteresztőképességű módszerek a sejteken kívül az antigénspecifikus antitestek funkcionális sajátosságainak tanulmányozását is lehetővé teszik. A vérminták vizsgálatán kívül ráadásul viszonylag könnyen megvalósítható a nyirokcsomókból, a csontvelőből és a májból történő mintavétel is, ami szintén előrejelzi a rendszerimmunológia sikerességét.


A humán immunrendszer vakcinációra adott válasza

Az oltóanyaggyártók évtizedeken keresztül csak egyetlen változó, az antigénspecifikus antitestválasz mérésével igyekeztek igazolni a vakcinák hatásosságát, így azonban számos egyéb molekuláris és sejtes pathogénellenes immunológiai mechanizmust figyelmen kívül hagytak. A rendszervakcinológia a nagy áteresztőképességű módszerek és a számítógépes megoldások használatával lehetővé teszi a vakcináció teljes molekuláris lenyomatának azonosítását. E módszer előnyeit jól példázza a sárgaláz elleni YF-17D oltás kiemelkedő sikere: a 99%-os hatékonyságú, gyengített élő kórokozót tartalmazó vakcinát már több mint 600 millió ember kapta meg; egyetlen oltás robusztus antigénspecifikus citotoxikus T-sejtválaszt és neutralizáló antitestek termelődését eredményezi. A beoltottak perifériás véréből származó mononukleáris sejtek génexpressziós mintázatának feltárása kimutatta, hogy ebben nagy szerepe van az I-es típusú interferon-útvonal aktiválódásának. Számos kutatócsoport vizsgálja a többi oltás előtti és utáni transzkripciós profilok közötti különbséget, így egyre többet tudunk arról, hogyan lehet előrejelezni az egy-egy oltásra adott egyedi válaszkészséget. Mindazonáltal az is kiderült, hogy az oltásokra adott válasz egyedi különbségei hátterében csak 30%-ban fedezhető fel a gének szerepe. Metabolomikai vizsgálatokkal pedig azt tárják fel, milyen metabolikus jellegzetességekkel jár az oltással szerzett immunitás.

A sejtes és humorális elemeket egyaránt felsorakoztató immunválasz (pl. polifunkcionális citokinek termelődése) összetettsége maláriafertőzés esetén is bebizonyosodott, azonban ma még a legtöbb klinikai vizsgálatot nem úgy tervezik, hogy adatai alkalmasak legyenek a komplex immunválasz retrospektív elemzésére. Mindezt a COVID-19 elleni vakcinafejlesztés hozta a figyelem előterébe, hiszen jelenleg több mint 160 féle COVID-19-ellenes oltóanyaggal kísérleteznek. Ha a vizsgálatokban a mintagyűjtések időzítését úgy terveznék, hogy az lehetővé tenné a rendszerelvű immunprofilírozást, ez biztosíthatná a hatékonyság korai előrejelzését, illetve a hatékonyságot biztosító mechanizmusok feltárását.

Az influenzavakcináció következményeinek rendszerbiológiai vizsgálata tárta fel, hogy milyen óriási mértékben befolyásolja a bélmikrobiom a vakcináció hatékonyságát, és az is kiderült, hogy az előzetes széles spektrumú antibiotikum-kezelés rontja az oltásra adott adaptív immunválaszt, gyulladásos irányba tolja el a génexpressziós profilt és a szekunder epesavak szérumkoncentrációjának három nagyságrendnyi csökkentésével felborítja a metabolikus profilt.


A humán immunrendszer direkt vizsgálata infekciók esetén

2016-ban közel 7 millióan haltak meg fertőzések következtében (alsó légúti fertőzések, hasmenés, TBC, HIV), és ezek felelősek a legtöbb egészségkárosodással korrigált életévért (disability-adjusted life years, DALY), az összes DALY 12%-áért. Rendszerimmunológiai vizsgálatok (FRESH study) révén többek között kiderült, hogy a HIV-fertőzés kockázata összefügg a cervicovaginalis mikrobiom összetételével és diverzitásával, kimutatták, hogy aktív TBC jelentős mértékben heterogén kórkép, és a tünetmentes TBC-fertőzöttek vizsgálatával bebizonyosodott, hogy a fertőzött és az immunis állapotok egy kontinuum mentén helyezkednek el. A vér transzkriptomikai elemzése az aktív TBC kiváló diagnosztkai eszközének bizonyult. A HIV-fertőzöttek immunválaszának analízise a vakcinációs antigéndizájn-stratégiákat segíti nagymértékben.


A humán immunrendszer direkt vizsgálata autoimmun betegségekben

A nukleotidpolimorfizmusok kutatása révén kiderült, hogy az autoimmun betegségek kialakulásában nagyon kis hatáserősséggel nagyon sok genetikai lokusz közreműködik, és itt is kiderült, hogy egy-egy kórkép molekuláris heterogenitása – pl. SLE esetén – milyen óriási. E betegségek kezelését forradalmasította a biologikumok rendszerimmunológiának köszönhető bevezetése.
Kb. 80 különféle autoimmun betegséget tartunk számon, ezek a lakosság 5-9%-át érintik. A rendszerimmunológia révén feltárható a genom és a környezet közötti, az immuntolerancia elvesztését eredményező dinamikus kölcsönhatás (az állatmodellek különösen ezen a területen vallottak kudarcot). Ilyen vizsgálat pl. a TEDDY study, amit az 1-es típusú diabétesz környezeti determinánsainak felderítésére terveztek (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young). A prospektív vizsgálatban születésüktől kezdve 15 évig negyedévente vizsgálják 9.000 gyermek vér- és székletmintáit, gyűjtik klinikai, valamint táplálkozási és egyéb életmód-adatait, rögzítik családtörténetét, stresszforrásait.
A közelmúltban a rendszerimmunológiát az allergiák és az asztma, valamint a transzplantáció kutatásában is használni kezdték.

A humán immunrendszer direkt vizsgálata tumorok esetén

Az immunellenőrzőpont-gátlók kifejlesztése ezt a terápiás területet is forradalmasította, még akkor is, ha használatukkal csak a betegek egy kis százaléka ér el tartós klinikai eredményt. A rendszerimmunológia segíthet a reszponderek megtalálásában (a legjobb előrejelző a bélmikrobiom összetétele).

Végezetül a szerzők kifejtik: mivel a rendszerelvű megközelítést nem hipotézisek vezérlik, a rendszerimmunológiának a tudományos módszer mibenlétével kapcsolatos filozófiai vitákhoz is van hozzáfűzni valója. Az előzetes hipotézist nélkülöző megfigyelés tudományos hasznosságát már Darwin evolúciós elméletének sikere is alátámasztja, és ehhez hasonlóan a rendszerelvű megközelítés sem egy hipotézis bizonyítását (vagy elvetését) segíti, hanem magát a hipotézisalkotást.


Szemlézte:
Kovács Bence dr.

Eredeti közlemény:
Pulendran, Bali, and Mark M. Davis. "The science and medicine of human immunology." Science 369.6511 (2020).