Rheumatoid arthritisben (RA) a krónikus progresszív ízületi gyulladás krónikus fájdalomhoz, az ízületek destrukciójához, funkciókárosodáshoz, a komorbiditások révén élethosszcsökkenéshez vezet. A krónikus gyulladás minél korábbi megfékezése javítja a betegség hosszú távú lefolyását, az ízületi károsodások kialakulását. A hagyományos szintetikus betegségmódosító reumaellenes szerek (sDMARD) mellett a biológiai betegségmódosító terápiák (bDMARD) nagy előrelépést jelentettek, így reálisan kitűzhető a remisszió (DAS28 ≤ 2,6) vagy legalább az alacsony betegségaktivitás (2,6 < DAS28 ≤ 3,2) elérése. A korai hatásos kezelés mellett lehetővé vált a tartós remisszió vagy akár a gyógyszermentes remisszió elérése is. A célértéken alapuló („treat-to-target”; T2T) kezelési stratégia lényege, hogy a kezelés célját, a gyulladásos tünetek megszüntetését vagy legalább csökkentését a betegnek és a reumatológusnak együtt kell kitűznie, és ezt rendszeresen ellenőrizni kell. Emellett a betegeknek lehetnek egyéni preferenciái, amit a beteg és az orvos közös döntése szerint figyelembe kell venni. Tapasztalat szerint hatékony, remissziót indukáló kombinált biológiai kezelés után tartós remisszió esetén lehetőség van kevesebb gyógyszerrel is a remisszió fenntartására. A legtöbb adat az első generációs szerekkel (infliximab, adalimumab, etanercept) végzett vizsgálatok metaanalízise és Cochrane-elemzése révén gyűlt össze, kevesebb a tapasztalat a második generációs biológiai szerek közé tartozó TNF-α-gátlókkal (certolizumab, golimumab) és alternatív támadáspontú (rituximab, tolizumab, abatacept) biologikumokkal, ebben a közleményben ezeket nem ismertetem. A biológiai terápiák jelentős hatékonysága mellett a betegek biztonsága felvetette azt a kérdést, vajon mennyi ideig lehet veszély- telenül alkalmazni a biológiai terápiát, és van-e lehetőség a remissziót elérő betegeknél a dózis csökkentésére, esetleg teljes elhagyására. A biológiai terápia dózisának csökkentésénél is figyelembe kell venni a T2T elvet, ha ezt az adott beteg preferenciája úgy kívánja. Másodsorban a társadalom anyagi erőforrásai is végesek, a költséges biologikumok leépítése egyes betegeknél lehetőséget adhatna más betegek hatékony kezelésére. A biologikum leépítését támogatja az a hipotézis is, hogy a betegség korai szakában alkalmazott biologikum tartósan megváltoztathatja a betegség további progresszióját, ami a biológiai szer elhagyását is lehetővé teszi.

Az EULAR 2013-as terápiás ajánlása nem javasolja a biológiai terápia teljes megvonását. Tartós remisszióban levő beteg esetében, a kortikoszteroid leépítését követően, a bDMARD leépítése megfontolható, különösen akkor, ha mellette hagyományos DMARD-kezelés is folyik. A biológiai terápiák dózisának fokozatos csökkentése főleg infúziós készítmények esetén lehetséges, az egydózisú subcutan injekciós készítmények esetén az adagolás frekvenciájának csökkentésével érhetjük el a dózis csökkentését.

Véletlen besorolásos, kontrollcsoportos vizsgálatok követése

A legtöbb adat a biológiai terápiával végzett véletlen besorolásos, kontrollcsoportos vizsgálatok (RCT) és a kontrollált klinikai vizsgálatok (CCT) remisszióba került alcso- portjainak további vizsgálatából áll rendelkezésre. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit azért nehéz összehasonlítani, mert a betegpopuláció beválasztásának a kritériumai nem egyezőek. Elsődleges végpontként a biológiai terápia leépítését célzó korai és definitív RA-ban végzett legfontosabb vizsgálatokról lesz szó a továbbiakban.

Korai rheumatoid arthritis

Allaart CF és munkatársai a multicentrikus, randomizált BeSt vizsgálatban (1) 508 korai RA-s beteget kezeltek négy kezelési csoportban. A legjobb eredményt az infliximab (INF) biológiai terápiával indított 4. kezelési csoport- ban érték el, a betegek 64%-a el tudta hagyni a biológiai terápiát. Methotrexat (MTX) -kombináció a betegek felénél a tartós elhagyást is lehetővé tette radiológiai progresszió nélkül. Fellángolás esetén az INF újrabevezetése alacsony betegségaktivitást eredményezett. A 161 centrumban végzett OPTIMA vizsgálatba Smolen (2) és munkatársai 1636 korai RA-s beteget vontak be, az első félévben randomizáltan adalimumab (ADA) biológiai terápiát kaptak az alkalmazási előiratnak megfelelően 40 mg/kétheti adagban MTX-szel kombinálva, a másik csoport MTX-et kapott monoterápiában. Alacsony betegségaktivitást (LDA) elért betegeket mindkét csoportban ismét randomizálták, MTX+ADA kombinált kezelést, a másik csoport MTX-monoterápiát kapott, az alacsony betegségaktivitást el nem érő betegek a nyílt MTX+ADA kezelési csoportba kerültek további egy évig. Ezzel a betegek egy részénél a biológiai terápiát elhagyták. Az első kiterjesztett év után a kombinált biológiai terápia mellett a betegek 87%-a alacsony betegségaktivitást mutatott, a biológiai terápiát elhagyó, MTX-monoterápiában részesülő csoportban ez az arány 65% volt. Következtetésük szerint korai RA-ban szenvedő betegek nagy részénél féléves ADA+MTX kezelést követő évben a MTX-mono- terápiával a betegek több mint 80%-ánál sikerült az alacsony betegségaktivitást (DAS28<3,2) fenntartani, ám ugyanez az arány tartós ADA+MTX alkalmazás esetén 90% volt. A HIT-HARD (3) vizsgálatban MTX-naiv korai RA-s betegek ADA+MTX vagy MTX-monoterápiát kaptak fél éven keresztül. Minden beteg, függetlenül attól, hogy elérte-e az alacsony betegségaktivitást vagy remissziót, nyílt kiterjesztésben újabb fél évig MTX-monoterápiát kapott. Az első év végére a DAS(28)-értékben nem volt szignifikáns különbség, de a radiológiai progresszió jelen- tősebb volt azoknál, akik az első félévben nem kaptak biológiai terápiát. Emery és munkatársai (4) korai RA-s betegeket (n=193), akik egyéves nyílt vizsgálatban heti 50 mg ETN+MTX kezelésre remisszióba kerültek, heti 25 mg etanercept (ETN)+MTX, MTX- és placebocsoportokba randomizálták. Ha a 39. héten is remisszióban maradtak, elhagyták a kezelést (n=131) és további 65 hétig követték őket. A fele dózisú ETN+MTX terápiás csoportba tartozó betegek 63%-a tartós remisszióba maradt, MTX-monoterápia mellett a betegek 40%-a, a placebocsoportnak pedig 23%-a. A radiológiai progresszióban volt szignifikáns különbség a csoportok között. ETN+MTX bevezető terápia után tartós remisszióba került korai RA-s betegek fenntartó kezelésére a felezett dózisú ETN-terápia jobb eredményeket ad, mint a teljes elhagyása.

Definitív rheumatoid arthritis

A biologikum elhagyása
Definitív RA-ban a biológiai terápia indikációja az MTX-re (vagy más DMARD-ra) nem javuló betegségaktivitás vagy a radiológiai progresszió. A HONOR vizsgálatban (5) Tanaka és munkatársai 197, régóta fennálló, súlyos, aktív RA-ban szenvedő beteget vontak be, akik ADA+MTX kezelésben részesültek, közülük 75 beteg 24 héten belül remisszióba került. Közülük 52 beteg egyezett bele az ADA-kezelés megvonásába, ezt követően hat hónappal a betegek mindössze 58%-a volt remisszióban, egy év múlva az arány 38%-ra csökkent. Chatzidionysiou és munkatársai stabil remisszióban lévő, előrehaladott RA-ban szenvedő betegeket vontak be (n=33) az ADMIRE (6) vizsgálatba. A randomizáció idején a betegeknél minimális betegségaktivitás volt észlelhető. Azoknál a betegeknél, akiknél megvonták az ADA-t, ritkán maradt fenn a remisszió. Fellángolás esetén a remisszió ritkán maradt tartós, az ADA megvonása után 28 héttel a betegek csupán 33%-a volt remisszióban.

A biologikum dózisának csökkentése
A PRESERVE vizsgálatban Smolen és munkatársai (7) 834 defi nitív közepes aktivitású RA-s beteget vontak be a vizsgálatba, melyben hazai centrum is részt vett (8). MTX-re nem reagáló betegek 36 hétig ETN+MTX kombinált kezelést kaptak az alkalmazási előírásnak megfelelő heti 50 mg dózisban. Legalább 24 hétig alacsony betegségaktivitás esetén a betegeket három csoportba randomizálták, az MTX mellett heti 50 mg, 25 mg ETN- vagy placebokezelést kaptak, és 89 hét után értékelték az eredményeket. A három csoportban az alacsony betegségaktivitással rendelkező betegek aránya 83%, 79% és 43% volt. A dózis csökkentése hatékonynak bizonyult, de a biológiai terápia teljes elhagyása a betegség fellángolását eredményezte. A DOSERA (9) vizsgálatban definitív RA-s betegek vettek részt, akiknek ETN-kezelés mellett leg- alább 11 hónapon keresztül alacsony betegségaktivitásuk volt. A PRESERVE vizsgálathoz hasonlóan ezután három csoportra randomizálták a betegeket, MTX mellett heti 50 mg, 25 mg ETN- vagy placebokezelést kaptak, és 48 hét után értékeltek. A három csoportban az alacsony betegségaktivitás aránya 52%, 44% és 13% volt. Hasonló következtetésre jutottak, mint a PRESERVE vizsgálatban, a felezett ETN-dózis is elegendő volt az alacsony betegségaktivitás fenntartására, de a teljes megvonás következménye a betegség fellángolása volt. A STRASS (10) vizsgálatban a definitív RA-s betegek kezelése átlagosan 50 mg/hét ETN vagy 40 mg ADA minden második héten volt 11 éven át monoterápiaként vagy kombinált kezelés formájában. A 16 hónapja remisszióban levő betegeknél az ADA és az ETN dózisát a dózisintervallum növelésével lépcsőzetesen csökkentették addig, amíg a beteg remisszióban maradt. A 18. hónapig a dóziscsökkentő csoportban 47 beteg (73,4%) ADA- vagy ETN-dózisát tudták csökkenteni, és közülük 24 (37,5%) esetében teljesen leállították az ADA- vagy ETN-kezelést. A relapszusok hamarabb jelentkeztek, illetve gyakrabban fordultak elő a dóziscsökkentő csoportban, mint a teljes dózisban részesülők között. A betegség fel- lángolása esetén a TNF-gátló-kezelés teljes dózisát visszaadták, ezért a dóziscsökkentés nem vezetett klinikai szem- pontból lényeges különbségekhez a két csoport között. Van Vollenhoven és munkatársai (11) az ETN leépítésének, illetve elhagyásának lehetőségét vizsgálta ETN+MTX mellett stabil alacsony betegségaktivitású RA-s betegek körében. A 73 beteget kettős vak módon három kezelési csoportba randimizálták: ETN 50 mg/hét+MTX, ETN 25 mg/hét+MTX, és placebocsoportokba. Relapszus esetén a betegek a nyílt ETN 50 mg/hét csoportba kerültek át. Egy év után az ETN 50 mg/hét csoportban a továbbra is tartósan alacsony aktivitású betegek aránya 52%, felezett ETN-dózisnál 44%, míg az ETN elhagyása és MTX- monoterápia esetén 13% volt. Tehát 50 mg/hét ETN mellett tartós alacsony betegségaktivitást elérő betegeknél a csökkentett ETN-dózissal.

Regiszterek

A biológiai terápia dóziscsökkentésével vagy elhagyásával kapcsolatban lényegesen nagyobb számú RA-s betegről van tapasztalat a napi gyakorlatban, melyek adatait a regiszterek tartalmazzák. Az egyes kutatóhelyek adatbázisai és a regiszterek között különbséget kell tennünk. A regiszterek olyan adatbázisok, melyek bizonyos betegségekben és állapotokban meghatározott cél érdekében megfigyeléses vizsgálatok prospektív, szisztematikus, egységes adat- gyűjtésére alkalmasak. Hazai adatokat közölnek Kádár és munkatársai (12), 126 RA-s betegnek a biológiai terápia elhagyása után a 33,3%-a átlagosan 22 hónap követés után is alacsony betegségaktivitású maradt, ha elhagyás- kor remisszióban voltak, akkor a betegek 60,0%-a remissszióban maradt. Winkler és munkatársai (13) vizsgálatában biológiai terápiával remisszióba került 13 RA-s és spondylarthritises beteg hagyta el a biológiai terápiát, ösz- szesen három SPA-s beteg maradt remisszióban, a többi betegnél újra indították a TNF-gátló kezelést 4-12 hónapon belül. Saját vizsgálatunkban (14) legalább egy éve ETN- (n=28) vagy ADA- (n=17) terápiát kapó, legalább fél éve alacsony betegségaktivitást mutató betegeknél a biologikumadás frekvenciáját fokozatosan csökkentettük addig, amíg a remisszió fenntartható. A tartósan re- misszióba jutott betegek között ETN mellett 60%, ADA mellett 36% tudta a beadás frekvenciáját csökkenteni állapotromlás nélkül. Az ETN dózisát átlagosan 50%-kal, az ADA dózisát 44%-kal lehetett csökkenteni.

Következtetés

A metaanalízisek eredményei alapján a korai, MTX-naiv RA-s betegek TNF-gátló és MTX kombinált kezelése utáni remisszióban van lehetőség a biológiai terápia elhagyására, és akár a gyógyszermentes remisszió fenntartására radiológiai progresszió és funkcionális károsodás nélkül, de jelenleg ebben a betegcsoportban a kezdeti biológiai terápiára nincs ártámogatás. Régóta fennálló, MTX-re nem reagáló betegeknél a biológiai terápia bevezetésével remisszió elérhető, és tartós remisszió esetén a biológiai terápia dózisa csökkenthető, de elhagyása gyakrabban okoz relapszust. A biológiai terápia leállítása után szoros követéssel szükséges a betegségaktivitás ellenőrzése, valamint olyan klinikai és laboratóriumi paraméterek azonosítása, melyek jelzik, hogy mely betegeknél várható tartós remisszió a leállítást követően.

Dr. Rojkovich Bernadette
Budai Irgalmasrendi kórház, II. Reumatológiai osztály

Irodalom

1. Allaart CF, Lems WF, Huizinga TW. T e BeSt way of withdrawing biologic agents. Clin Exp Rheumatol. 2013;31(4 Suppl 78):S14-8.
2. Smolen JS, Emery P, Fleischmann R, et al. Adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the basis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone: the randomised controlled OPTIMA trial. Lancet. 2014;383(9914):321-32.
3. Detert J, Bastian H, Listing J, et al. Induction therapy with adalimumab plus methotrexate for 24 weeks followed by methotrexate monotherapy up to week 48 versus methotrexate therapy alone for DMARD-naive patients with early rheumatoid arthritis: HIT HARD, an investigator-initiated study. Ann Rheum Dis 2012;72(6):844-50.
4. Emery P, Hammoudeh M, FitzGerald O, et al. Sustained remission with etanercept tapering in early rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2014;371(19):1781-92.
5. Tanaka Y, Hirata S, KuboS, et al. Discontinuation of adalimumab after achieving remission in patients with established rheumatoid arthritis: 1-year outcome of the HONOR study. Ann Rheum Dis. 2015;74(2):389-95.
6. Chatzidionysiou K, Turesson C, Teleman A, et al. A multicenter, randomized, controlled, open-label pilot study of the feasibility of discontinuation of adalimumab in rheumatoid arthritis patients in stable remission. Arthritis Rheum. 2012;64:S336.
7. Smolen JS, Nash P, Durez P, et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomised controlled trial.
8. Pavelka K, Szekanecz Z, Damjanov N, et al. Induction of response with etanercept-methotrexate therapy in patients with moderately active rheumatoid arthritis in Central and Eastern Europe in the PRESERVE study. Clin Rheumatol 2013;32(9):1275-81.
9. van Vollenhoven R, Ostergaard M, Leirisalo-Repo M, et al. In rheumatoid arthritis patients with stable low disease activity on methotrexate plus etanercept, continuation of etanercept 50 mg weekly or 25 mg weekly are both clinically superior to discontinuation: Results from a randomized, 3-armed, double-blind clinical trial. Arthritis Rheum 2012 (ACR abstract)
10. Fautrel B. Tubach F, Morel J, et al. Results Of T e Strass Trial Regarding Impact Of Progressive Spacing Of Tnf-Blocker Injections In Rheumatoid Arthritis Patients In Das28 Remission: Is There a Difference Between Drugs - Adalimumab and Etanercept - Or T eir Mode Of Use - Monotherapy Or Combination? Arthritis Rheum. 2013;65(Suppl. 10):S1150.
11. van Vollenhoven RF, Østergaard M, Leirisalo-Repo M, et al. Full dose, reduced dose or discontinuation of etanercept in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015 Apr 14. pii: annrheumdis-2014-205726.
12. Kádár G, Balázs E, Soós B, Laduver A, Keszthelyi P, Szekanecz Z, Kovács L. Disease activity after the discontinuation of biological therapy in inflammatory rheumatic diseases. Clin Rheumatol. 2014;33(3):329-33.
13. Winkler V, Korda J, Penczner G, Ormos G. Biológiai terápia mindhalálig? Magy Reumatol 2013;54:175.
14. Rojkovich B, Keglevich L, Gáti T, Imre K, Mészáros,Gy. Biológiai terápiás szerek dóziscsökkentésének lehetősége rheumatoid arthritis tartós remissziójában. Magy Reumatol 2012;53:152. ____ ENR- 2016- 04-02. Lezárás dátuma: 2016. április 20. Pfizer Gyógyszerkereskedelmi Kft. 1123 Budapest, Alkotás u 53. MOM Park, A épület /Tel: 4883700/ www.pfizer.hu