Mintegy 15 évvel ezelőtt új fejezet kezdődött a gyógyszergyártásban: megjelentek az első olyan szerek, melyekkel egy adott betegség patomechanizmusába célzottan tudunk a kulcsfontosságú molekulák gátlása révén beavatkozni. Legfőbb jellemzőjük, hogy biotechnológiai úton előállított, fehérjetermészetű molekulák, a gátolni tervezett molekulák vagy receptoraik antitestjei. Az újonnan fejlesztett szerek az immunrendszer által mediált gyulladásos betegségek kezelésében elsőként kerültek ki a mindennapos alkalmazásba. E betegségek egyik legjellegzetesebb képviselője a psoriasis, ahol immáron több mint egy évtizede széles körben elérhetők az új gyógyszerek (1-4).

A psoriasis felfogása az elmúlt évtizedben nagymértékben átalakult. A háttérben ma már jól ismerjük azokat a génszakaszokat, melyek a betegség iránti hajlam örökítéséért felelősek (PSORS-gének). A bőr és ízületi tünetek kialakulásához számos egyéb faktor is szükséges: a szervezet egyéb betegségei, infekciók, külső környezeti tényezők, gyógyszerek is provokálhatják a tüneteket az arra hajlamosító gének közül minél többet egyszerre hordozók között. Ma a betegséget a szervezet egészét érintő általános gyulladásos reakciónak tartjuk.

A középsúlyos, súlyos psoriasisos betegek között lényegesen gyakoribbak a metabolikus szindróma egyes alkotóelemei - a cukorbetegség, a zsíranyagcsere betegségei, az elhízás -, de a cardiovascularis betegségek, például a szívinfarktus is. Jól ismertek azok a patomechanizmusbeli közös pontok, melyek végső soron ezen egymástól távolinak tűnő betegségek egymással való szorosabb összefüggéséért okolhatók (5). E szisztémás komorbiditások következtében ugyanakkor egy középsúlyos-súlyos psoriasisos beteg várható élettartama csaknem öt évvel alacsonyabb a nem psoriasisos populációhoz képest. Ugyanakkor a látványos bőrtünetek és a súlyos, akár rokkantsághoz is vezető ízületi érintettség súlyos pszichoszociális zavarokhoz, az életminőség jelentős romlásához is vezet. A súlyos krónikus betegségek közül az életminőséget az egyik legnagyobb mértékben befolyásolja, hozzá csak a súlyos tüdőbetegség és a súlyos depresszió életminőség-vesztesége mérhető. Az is ismert ugyanakkor, hogy a szervezetben zajló szisztémás gyulladás hatásos gátlása az egyéb szervrendszereket érintő szövődmények - például cardiovascularis történések - gyakoriságának csökkenéséhez vezet.

Az elmúlt 15 évben a biológiai szerek megjelenésével a psoriasis kezelésében forradalmi változás következett be. Magyarországon az elsőként elérhetővé vált biológiai terápiás szerek egyike az etanercept volt. Később követte az infl iximab, majd az adalimumab. Ezek a szerek mind a gyulladás kialakulásában kulcsszerepet játszó TNF-α gátlása révén fejtik ki hatásukat.

Az új kezelés azoknak adható, akik középsúlyos-súlyos psoriasisban szenvednek, adekvát dózisú és megfelelő hosszú ideig adagolt hagyományos szisztémás szerek igazolt ineff ektivitása vagy ellenjavallata áll fenn. A betegeknek részletes kivizsgáláson kell átesniük a terápia megkezdése előtt, kizárandó a tüneteket esetlegesen provokáló egyéb betegségeket, infekciókat. Mivel a biológiai terápia beállításakor hosszú távú kezelésre kell felkészülni, a megelőző kivizsgálás másik célja a későbbi lehetséges nemkívánatos mellékhatások esélyének minimalizálása. A kezelés során folyamatosan monitorozni kell a betegeket esetleges infekciók irányában.

A biológiai terápia első időszakában a klinikai vizsgálatok indukciós időszakának tapasztalatai tettek ránk igen nagy benyomást: kiváló hatásosságukkal a hagyományos szerekhez képest lényegesen jobb klinikai hatást lehetett elérni a tünetmentesítés során. Az idő múlásával, ahogy gyűltek a hosszú távú tapasztalatok, egyre jobban beigazolódott, hogy az elhúzódó kezelésnek sincsen akadálya, az új szerek a hosszú távú tünetmentesség letéteményesei lettek a középsúlyos-súlyos psoriasis kezelésében.

Ezt erősítették a hosszú távú biztonságossági vizsgálatok eredményei is. Míg a hagyományos szerek toxikus mellékhatásai miatt tartós alkalmazásra csak nagyon korlátozott körben adódott lehetőségünk, addig a biológiai terápiás szereknél ezekkel a mellékhatásokkal nem kell számolni. Legfőbb korlátja alkalmazásuknak az immunszuppresszió révén kialakuló fokozott fertőzésveszély, mely azonban csak elvétve jelenti a hosszú távú adhatóság gátját. Ugyan a különböző infekciók gyakoribbak és esetenként súlyosabb lezajlásúak a TNF-alfa-gátlóval kezelt betegeinknél, ez ritkán jelent komolyabb problémát (6-9).

Időközben egyes fertőzések kontraindikációt jelentő szerepe is átértékelődik: ma például már megfelelő szoros kontroll mellett a HCV- vagy HIV-pozitív betegek is részesülhetnek kezelésben (10). Hatalmas előrelépést jelentett az új készítmények adagolási módja: etanercept és adalimumab esetében subcutan, a fenntartó kezelés alatt hetente, illetve kéthetente alkalmazott egy injekció, az infliximab esetében pedig nyolc- hetente egy intravénás infúzió formájában. A betegek számára a hatásosság mellett a kezelés megváltozása, kényelmessége és kis időigénye is jelentős életminőség-nyereséget jelentett: eddig hagyományos szisztémás szerekkel vagy naponta többszöri kényelmetlen, időigényes lokális kezeléssel, kenőcsökkel is csak fenntartani tudták állapotukat, de javulást csak ritkán és rövid ideig tudtak általában elérni.

Az egyre újabb biológiai szerek közben egyre hatásosabbá is válnak. Az első biológiai szerek esetében még PASI50 majd a PASI75 elérése volt a cél, ma már a PASI90, sőt a PASI100 elérése a kezelt betegek jelentős részénél sem utópisztikus.

A fejlődés azonban tovább folytatódik. A betegség patomechanizmusa terén megszerzett újabb ismeretek hamarosan bevonultak a kezelésekbe is: felismerték, hogy a T 1-útvonal gátlásánál lényegesen specifikusabb a T 17-útvonal gátlása. Az újabb támadáspontot célzó interleukingátlók első generációját az IL12-23-ellenes ustekinumab jelentette. Hatását a két interleukinmolekula azonos alegységének (p40) egyidejű gátlása révén fejtette ki. Jelenleg is számos új szer van a fejlesztés különböző fázisában: A közeli jövőben várható a tisztán IL17-gátláson alapuló ellenanyagok megjelenése. A gyógyszerek fejlesztésének célja az egyre célzottabb hatás elérése mind betegségspecifikusabb támadáspontok gátlása révén. Ez az egyre fokozódó hatásosság mellett remélhetőleg a nemkívánatos mellékhatások számának további csökkenését is fogja eredményezni.

Teljesen új területe a psoriasisellenes szerek fejlesztésének a kis molekulasúlyú gátlószerek területe. Ezek a molekulák lényegesen kisebb méretűek, a sejtekbe bejutva az intracelluláris jelátvivő mechanizmusok gátlása révén fejtik ki hatásukat. Legfontosabb fejlesztés alatt levő képviselőik a Janus-kináz- és a foszfodiészteráz-inhibitorok, és a szfingozinfoszfátreceptor-agonisták.

Míg egyre újabb szerek jelennek meg, addig a legelsőként megjelent molekulák szabadalmi védettsége már le is jár. Az infliximab volt az első szer, melynek megjelent a biohasonló terméke a terápiás palettán. Mivel a nagy molekulasúlyú biológiai szerek pontos kémiai szerkezete nem ismert, csak a biológiai hatásukat tudjuk, ezért volt szükség ennek az új fogalomnak a bevezetésére. Több indikáció esetén a hatásosságukat elegendő ezek közül egyben bizonyítani ahhoz, hogy az összes indikációban használni lehessen, ezt hívjuk az indikáció-extrapoláció folyamatának. Az összefoglaltak jól mutatják azt a hatalmas fejlődést, melyen az immunrendszer által mediált gyulladásos betegségek és a psoriasis kezelése átment az elmúlt évtizedben. Mindezzel a fejlődéssel párhuzamosan ugyanakkor egyre inkább megjelenik az igény arra, hogy minél pontosabb prediktív faktorokat azonosítsunk az egyes szerekre vár- ható terápiás válaszkészség előzetes becslésére, azaz, hogy kinél melyik kezelés lesz várhatóan a leghatásosabb. A célzott kezelések tehát az ismeretek bővülésével a psoriasis biológiai terápiájában is egyre inkább létjogosultságot nyerhetnek a jövőben.

A hazai bőrgyógyászati gyakorlatban mintegy 10 éve van módunk alkalmazni ezeket a szereket. A tételes finanszírozási rendszer kialakítása pedig megteremtette annak a hátterét, hogy a nagy költségigényű szereket szoros kontroll mellett, de térítésmentesen lehessen rendelni az arra jogosultaknak. Mára mintegy 2300 középsúlyos-súlyos psoriasisos betegnél tudjuk elérni a tartós tünetmentességet, a lényegesen jobb életminőséget.

Dr. Holló Péter
Semmelweis Egyetem, Bőrgyógyászati Klinika, Budapest

Irodalom
1. Mease PJ, Goff e BS, Metz J, VanderStoep A, Finck B, Burge DJ. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet 2000 Jul 29;356(9227):385-90.
2. Chew AL, Bennett A, Smith CH, Barker J, Kirkham B. Successful treatment of severe psoriasis and psoriatic arthritis with adalimumab. Br J Dermatol 2004 Aug;151(2):492-6.
3. Oh CJ, Das KM, Gottlieb AB. Treatment with anti-tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) monoclonal antibody dramatically decreases the clinical activity of psoriasis lesions. J Am Acad Dermatol 2000 May;42(5 Pt 1):829-30.
4. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA et al. Effi cacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double- blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet 2008 May 17;371(9625):1665-74. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60725-4.
5. Jókai H, Szakonyi J, Kontár O, Marschalkó M, Szalai K, Kárpáti S, Holló P. Impact of eff ective tumor necrosis factor-alfa inhibitor treatment on arterial intima-media thickness in psoriasis: results of a pilot study. J Am Acad Dermatol 2013 Oct;69(4):523-9. doi: 10.1016/j.jaad.2013.06.019 Nast A, Jacobs A, Rosumeck S, Werner RN. Effi cacy and Safety of Systemic Long-term Treatments for Moderate-to-Severe Psoriasis-A Systematic Review and Meta-Analysis. J Invest Dermatol 2015 Jun 5. doi: 10.1038/ jid.2015.206. [Epub ahead of print]
7. Gottlieb AB, Kalb RE, Langley RG, Krueger GG et al: Safety observations in 12095 patients with psoriasis enrolled in an international registry (PSOLAR): experience with infl iximab and other systemic and biologic therapies. J Drugs Dermatol 2014 Dec;13(12):1441-8.
8. Kimball AB, Rothman KJ, Kricorian G et al. OBSERVE-5: Observational postmarketing safety surveillance registry of etanercept for the treatment of psoriasis fi nal 5-year results. J Am Acad Dermatol 2015 Jan;72(1):115- 22. doi: 10.1016/j.jaad.2014.08.050.
9. Lucka TC, Pathirana D, Sammain A, Bachmann F. et al. Effi cacy of systemic therapies for moderate-to-severe psoriasis: a systematic review and meta- analysis of long-term treatment. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Nov;26(11):1331-44. doi: 10.1111/j.1468-083.2012.04492.x.
10. Costa L, Caso F, Atteno M, Giannitti C et al. Long-term safety of anti- TNF-α in PsA patients with concomitant HCV infection: a retrospective observational multicenter study on 15 patients. Clin Rheumatol 2014 Feb;33(2):273-6. doi: 10.1007/s10067-013-2378-0. __ ENR- 2016- 04-02. Lezárás dátuma: 2016. április 20. Pfizer Gyógyszerkereskedelmi Kft. 1123 Budapest, Alkotás u 53. MOM Park, A épület /Tel: 4883700/ www.pfizer.hu