Ismert és igazolt tény, hogy szisztémás krónikus gyulladásos betegségekben, elsősorban az ezeket leggyakrabban képviselő rheumatoid arthritisben szenvedőknél fokozott a csontvesztés és nagyobb a törési kockázat (1). A fokozott csontvesztés és a progresszív osteoporosis kialakulása – in vitro és állatkísérletek alapján – több tényezővel magyarázható, a fő szerepet számos gyulladásos mediátor, kiemelten ezek közül a tumornecrosis-faktor-α (TNF-α) játssza (2), részben az osteoclast-sejtvonal aktiválásán, részben a csontépítés gátlásán, azaz az osteoblastok apoptózisának fokozásán keresztül, tehát a TNF-α-gátlók potenciálisan csökken tik a fokozott csontbontást.

A csontremodelling szabályozása rheumatoid arthritisben

A csont remodellingje fiziológiai folyamat, aminek célja a csontkárosodás kijavítása, a csont szerkezetének adaptációja külső erőművi/mechanikai hatásokra, és jelentős szerepet játszik a kalcium- és a foszfátanyagcserében. Ezekben a döntő szabályzó szerepet a hormonális hatások (D-vitamin, parathormon, kalcitonin), az M-CSF, a RANKL-RANK-OPG és a WNT-rendszer játsszák. Külön tárgyalandó a csontanyagcsere változása rheumatoid arthritisben (3). Erre jellemző az ízületi erózió, az ízületközeli (juxtaarticularis) csontvesztés és a generalizált osteoporosis kialakulása. A csontvesztést több egyéb tényező is befolyásolja, ilyen például a glükokortikoid alkalmazása, a csökkent fi zikai aktivitás. A gyulladás során számos proinfl ammatórikus citokin hatására a rheumatoid arthritisre előbb felsorolt jellemző csontelváltozásokat okozó hyperosteoclastosis alakul ki. Az interleukin (IL) -1, IL-6, IL-17 és TNF-α igen jelentősen fokozza a RANKL expresszióját, vélhetően ezzel excesszíven fokozza az osteoclastogenesist és az osteoclast okozta csontbontást. Inflximab és etanercept alkalmazásával igazolható volt ennek a folyamatnak a gátlása, miután ezek a TNF-α-gátlók fokozzák az oszteoprotegerin (OPG) -szintézist synovialis folyadékban, érdekessége, hogy mindezt anélkül, hogy befolyásolnák a RANKL expresszióját. Ezenfelül állatkísérletekben (egereken) igazolni lehetett, hogy a TNF-α növeli a DKK-1- és a sclerostinexpressziót, ezzel gátolja a WNT-szabályzott folyamatot, és egyben az osteoblastok differenciálódását és működését.

Klinikai vizsgálatok az anti-TNF-α hatásáról

Általánosságban elmondható, hogy az anti-TNF-α-terápia, ellentétben a klasszikus/tradicionális DMARD (disease modifying antirheumatic drug) -alkalmazással, megelőzi a radiológiai ízületi károsodást (eróziók megjelenését). Biokémiai csontmarkerek vizsgálata során az anti-TNF-α-kezelés kisebb mértékében és átmenetileg emeli a csontképződés, döntően csökkenti a reszorpció markereit. Ennek következtében a csontásványianyag-tartalom (BMD) is emelkedik. Infl iximab 12 hónapos adása során BMD-emelkedés mérhető [bal oldali femurnyak-BMD (g/cm2) 0,84±0,33; 0,95±0,15, p=0,001; lumbalis gerinc/L1–4 BMD (g/cm2) 1,07±0,14; 1,10±0,23, p=0,001] (4).

Klinikai vizsgálatok rheumatoid arthritisben

A rheumatoid arthritis csontérintettségét ízületi széli eróziók, juxtaarticularis és generalizált osteoporosis jellemzi. Ennek megjelenése – klasszikus formákban – legkorábban a kéz- és lábkisízületek, csontok területén mutatható ki. A lokális csontbontás szoros összefüggést mutat a generalizált osteoporosissal. Egy klinikai vizsgálatban, melyben átlagosan 13 éve fennálló rheumatoid arthritisben szenvedő, átlagosan 61 éves nők vettek részt (a betegségaktivitási index 3,7 volt), a kéz-DXR-BMD (Digital X-ray radiogrammetry hand bone mineral density) szignifikáns összefüggést mutatott a teljes csípő (p<0,0001) és a lumbalis gerinc (p<0,0008) BMD-értékeivel (5). Mindezen felül rheumatoid arthritisben az osteoporosissal összefüggő törések száma is nagyobb azoknál, akiknél a kézcsontok denzitása alacsonyabb [fractura RA-ban 13,4 (normális BMD) versus 46,7 (alacsony BMD), p=0,001] (6). Két véletlen besorolásos, nagy klinikai vizsgálatban hasonlították össze az anti-TNF-α és a tradicionális DMARD csontreszorpciót befolyásoló hatását, a BeSt (7) és a PREMIER (8, 9) vizsgálatban. A BeSt vizsgálatban négy terápiás módozat (szekvenciális monoterápia, step-up terápia, kezdeti szintetikus DMARD és magasabb dózisú prednisolon kombinációja és kezdeti szintetikus DMARD és infl iximab) összehasonlítása történt. Ebben a vizsgálatban rheumatoid arthritises betegeknél a szekvenciális monoterápia mellett magasabb csontvesztés volt igazolható, mint azoknál, akik infliximabbal kombinációs kezelésben részesültek, és a Sharp/Van der Heijde radiológiai ízületi összpontszám (10) 2,0, 2,5, 1,0, és 0,5 volt az 1–4 csoportban (10).A PREMIER vizsgálat eredménye igazolta, hogy a methotrexat plusz adalimumab kombinációban részesülő rheumatoid arthritises betegeknél kisebb volt a kéz csontvesztése, mint adalimumab-, illetve methotrexat-monoterápia eseteiben. További analízisek adatai igazolták, hogy methotrexat-monoterápiával kezelt magas/mérsékelt klinikai aktivitású (DAS28>3,2) vagy emelkedett CRP-szintű (CRP ≥ 10 ng/ml) betegeknél a kéz csontjainak reszorpciója nagyobb mértékű, mint azoknál, akiknél a klinikai aktivitás alacsony vagy a betegség remisszióban van (DAS28≤3,2), illetve a CRP alacsony (CRP < 10 ng/ml). Hasonló eredményt találtak a kombinációs terápiával kezeltek között, akiknél hasonlóan alacsony klinikai vagy laboratóriumi aktivitást lehetett terápiásan elérni. Ez felveti annak lehetőségét, hogy az anti-TNF-α az alap gyulladásos komponensek csökkentésén keresztül hat a szekunder csontlaesiókra. Egyéb klinikai vizsgálatokban azonban igazolták az anti-TNF-α további direkt kedvező csonthatását. A lumbalis gerinc és a combnyak BMD-értékei változatlanok maradnak, azaz a csontreszorpció gátolt egyéves adalimumabterápia mellett (+0,3%) (11). Ugyanakkor a klinikai gyakorlatban használható adatok-kal szolgál még 16412 RA-s beteg adatainak feldolgozása (12): a betegek közül 5856 esetben TNF-α-gátló, 12 554-ben MTX, és 7578 esetben egyéb, nem biológiai DMARD-kezelés zajlott. Az osteoporosissal összefüggő törések incidenciája 5,11/1000 betegév volt (95% CI 3,50–7,45) TNF-α-gátlóval, 5,35/1000 betegév (95% CI 4,08–7,02) MTX-szel és 6,38 (95% CI 3,78–10,77) egyéb nem biológiai DMARD alkalmazásakor. A nem vertebralis osteoporosissal összefüggő törések kockázata nem mutatott matematikailag szignifi káns különbséget a három terápiás módozat csonteff ektivitása között: TNF-α-gátlóval HR 1,07, 95% CI 0,57–1,98, vagy MTX-szel HR 1,18, 95% CI 0,60–2,34, összehasonlítva a nem biológiai DMARD-dal elért eredményekkel. Mindezek az ellentmondó eredmények minden bizonnyal további célzott, véletlen besorolásos klinikai vizsgálat elvégzését teszik indokolttá. ).

Összefoglalás

Alapvizsgálatokban igazolták, hogy az anti-TNF-α (számos hatás eredményeként) elsősorban az osteoclast működését befolyásolja, melyben a döntő hatás a gyulladáscsökkentés eredményeként érvényesül, miután a csontbontást általánosságban a gyulladásos mediátorok iniciálják. Bár a vizsgálatok ellentmondásosnak bizonyultak, a csontreszorpció gátlása – mind állatkísérletekben (13), mind humán klinikai vizsgálatokban – a gyulladás csökkentése eredményeként követhető (egy vizsgálat ugyanilyen hasonló eredményt mutatott aktív RA eseteiben, mikor a prednisolon kedvező csonthatását is igazolni lehetett) (14). Mindezekre alapot ad az a vizsgálat is (15), aminek során igazolódott, hogy rheumatoid arthritises izolált fi broblastokban a RANKL-messenger-RNS expressziója tízszerese, mint az arthrosisos fi broblastok esetében, bár a gyulladásos mediátorok RANKL-független hatással rendelkeznek, és TNF-α-, vagy IL-6-gátló nem befolyásolja mindezt, feltételezve, hogy a gyulladásos ízületi folyamatokban alternatív osteoclast ogenesis játszik szerepet a csont- és a porcdestrukció kialakításában. Az anti-TNF-α további direkt csonthatásai, melyeket in vivo és in vitro vizsgálati eredmények mutattak meg, még bizonyításra szorulnak. Közismert, hogy a biszfoszfonátok alkalmazása idült gyulladásos betegségekben jelentősebb mértékben képes gátolni a csontreszorpciót és csökkenteni az excesszív törési kockázatot (16).

Dr. Szekeres László
Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, I. Sz. Reumatológiai Osztály, Budapest



Irodalom



1. Kim SY, Schneeweis S, Liu J, et al. Risk of osteoporotic fracture in a large population-based cohort of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res T er 2010;12(4):R154.

2. Ding C, Parameswaran V, Udayan R, et al. Circulating levels of infl ammatory markers predict change in bone mineral density and resorption in older adults a longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(5):1952-8.

3. Fardellone P, Séjurné A, Paccou J, et al. Bone Remodelling Markers in Rheumatoid Arthritis. Med Infl amm 2014

4. Lange U, Teichmann J, Müller-Ladner U, et al. Increase in bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-alpha antibody: a prospective open-label pilot study. Rheumatology (Oxford) 2005 Dec;44(12):1546-8.

5. Desai SP, Gravallese EM, Shadick NA. Hand bone mineral density is associated with both total hip and lumbar spine bone mineral density in post-menopausal women with RA. Rheumatology (Oxford) 2010 Mar;49(3):513-9.

6. Haugeberg G, Lodder MC, Lems WF, et al. Hand cortical bone mass and its associations with radiographic joint damage and fractures in 50-70 year old female patients with rheumatoid arthritis: cross sectional Oslo-Truro-Amsterdam (OSTRA) collaborative study. Ann Rheum Dis 2004 Oct;63(10):1331-4.

7. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, et al. Clinical and radiographic outcomes of four diff erent treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2008 Feb;58(2 Suppl):S126-35.

8. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, et al. T e PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006 Jan;54(1):26-37.

9. Hoff M, Kvien TK, Kälvesten J, et al. Adalimumab reduces hand bone loss in rheumatoid arthritis independent of clinical response: subanalysis of the PREMIER study. BMC Musculoskelet Disord 2011 Feb 27;12:54.

10. van der Heijde D. How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method. J Rheumatol 2000 Jan;27(1):261-3.

11. Wijbrandts CA, Klaasen R, Dijkgraaf MG, et al. Bone mineral density in rheumatoid arthritis patients 1 year after adalimumab therapy: arrest of bone loss. Ann Rheum Dis 2009;68(3):373-6.

12. Kim SY, Schneeweiss S, Liu J, Solomon DH. Eff ects of disease-modifying antirheumatic drugs on nonvertebral fracture risk in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. J Bone Miner Res 2012;27(4):789-96.

13. Stolina M,Schett G, Dwyer D, et al. RANKL inhibition by osteoprotegerin prevents bone loss without aff ecting local or systemic infl ammation parameters in two rat arthritis models: comparison with anti-TNFα or anti-IL-1 therapies. Arthritis Res T er 2009;11(6):R187.

14. Landewe RB, Boers M, Verhoeven AC, et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long term structural benefi ts of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002;46:347-56.
15. Dickerson TJ, Suzuki E, Stanecki C, et al. Rheumatoid and pyrophosphate arthritis synovial fi broblasts induce osteoclastogenesis independently of RANKL, TNF and IL-6. J Autoimmun 2012 Dec;39(4):369-76.
16. Kawai VK, Stein CM, Perrien DS, et al. Eff ects of anti-tumor necrosis factor α agents on bone. Curr Opin Rheumatol 2012 Sep;24(5):576-85.





Pfizer Gyógyszerkereskedelmi Kft.
1123 Budapest, Alkotás u 53. MOM Park, A épület /Tel: 4883700/
www.pfizer.hu